对抗昏睡病新药的觉醒

昏睡病每年在非洲造成数万人死亡。目前的化疗受到各种限制，包括耐药性。罗得西亚菌是引起这种疾病(非洲人类锥虫病)的寄生虫的一种酶，它已成为新候选药物的靶点。由F. Diederich (ETH Zürich)领导的科学家研究了罗得塞的分子识别特性，并利用基于结构的分子建模开发了一系列三嗪腈抑制剂作为先导化合物。

正如他们在ChemMedChem，由ETH Zürich的研究人员和Tanja Schirmeister(德国美因茨大学)、David W. Banner (F. Hoffmann-La Roche，瑞士)和瑞士热带和公共卫生研究所的研究小组组成的团队系统地分析了罗得西亚蛋白活性位点上每个口袋的结合偏好，获得了亲和度(Ki值)低至个位数纳摩范围的抑制剂。它们能够在亚微摩尔水平上抑制培养的寄生虫的增殖，从而使抗锥虫体活性增加35倍。

Diederich说:“为了控制抑制剂丁腈头基团的激活，我们设想了一种类似于天然支架的基于咪唑吡啶的中央支架，这可以显著降低丁腈的亲电性，同时保持对罗色素的纳摩亲和力。”三嗪腈头基团在与细胞中存在的其他亲核试剂引起脱靶效应方面存在问题。人组织蛋白酶L (rhodesain的近亲)的x射线晶体结构，无论是与三嗪腈抑制剂配合物还是其载波形式，都证实了配体系列的结合模式，并对活性位点的水化状态提供了重要的认识。

本研究结果为进一步优化罗德斯胶的研究提供了基础，重点研究咪唑吡啶腈衍生配体具有更好的酶活性和细胞活性。