研究人员使用新的分子抑制剂成功地击中困难的癌症靶标

早期的实验室测试是首次成功地使用实验性分子疗法来阻断与几种侵袭性癌症相关的蛋白质复合体中难以靶向的部分。

科学家在线报告2月4日PNAS早期版的合理的设计他们称之为Y16的小分子抑制剂在实验室测试中，该抑制剂有助于阻止体外培养的人的传播乳腺癌细胞特别是当它与另一种被称为Rhosin/G04的化合物一起使用时。

这项研究是由癌症和血液疾病他开发了这两种小分子抑制剂。

“我们正在利用这项研究的发现来改进我们的化合物，并在小鼠模型上进行测试急性髓系白血病和某些转移性肿瘤——特别是乳腺癌在这种情况下，这种铅抑制剂的靶通路是过度活跃的，”实验血液学/实验室的首席研究员兼主任Yi Zheng说癌症生物学在辛辛那提儿童医院。

Y16和Rhosin/G04似乎成功地靶向g蛋白介导的Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)，这是细胞信号蛋白Rho GTPase复合体的一部分。具体来说，这些化合物抑制了激活部分蛋白质复合物的细胞信号，这部分蛋白质复合物涉及一种众所周知的酶RhoA。

在正常情况下，Rho GTPase复合物有助于维持调节细胞结构和功能的微妙生物平衡，包括增殖和运动。当复合物功能失调时，它会导致侵袭性细胞生长的过度激活和癌症。

小分子抑制剂是很小的有机化合物它们附着在蛋白质上防止它们与其他蛋白质结合。其目的是阻止有害生物途径的激活——例如异常Rho活性——这些途径会引发疾病。以剂量依赖的方式使用，这些化合物在理论上可以阻断致癌蛋白质，而不会对健康细胞造成不必要的毒性。

挑战在于设计一种化学结构，可以附着在给定目标酶的适当结合位点上。通常，只有具有足够深的疏水口袋的蛋白质才被认为是“可用药的”。在他们的论文中，郑和他的同事们说，这“极大地限制了药物发现工作的范围。”许多g蛋白的表面积，包括RhoA，大多是球形的，缺乏明显的结合袋。

利用计算机药物设计和高通量分子筛选，郑和他的同事们寻找能够阻断g蛋白Rho GEFs的分子结构。他们提出了一种结构，在计算机测试中似乎有效。结果是Y16和衍生物结合到一种叫做LARG的酶(代表白血病相关的Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子)的关键连接位点。该化合物阻止LARG酶激活RhoA。

计算机测试表明，通过阻断LARG, Y16抑制了RhoA细胞信号的激活和促进癌症生长的下游分子事件。这些计算机测试随后得到了实验室实验的证实。抑制程度取决于研究人员使用的剂量。

当Y16与Rhosin/G04一起使用时，这种抑制被显著放大，研究人员之前已经表明Rhosin/G04也是针对RhoA的。单独使用Y16和Rhosin/G04可使RhoA细胞信号活性降低约50%。研究人员说，这些化合物一起使用可以协同作用，抑制RhoA信号经常过度活跃的乳腺癌细胞中的RhoA活性和增殖潜力。

在未发生癌变的健康乳腺细胞上进行测试时，Y16和Rhosin/G04不影响细胞功能。

研究人员提醒说，在确定Y16和Rhosin/G04是否可用于人类患者的临床环境之前，还需要进行大量的额外研究和验证。