科学家发现围产期心肌病的重要线索

围产期心肌病是一种心脏衰竭，根据定义，它发生在怀孕后期或分娩后不久，会导致可怕的事件转变，可能会让新妈妈终生遭受慢性心脏病的折磨。

现在，由贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)的研究人员领导的研究小组发现了这种危险情况背后的重要新线索，首次明确证明围产期心肌病(PPCM)是一种血管疾病，是由围产期心脏血管生成蛋白失衡引起的，就在分娩前和分娩后不久。

在今天的杂志在线版中有描述自然这些发现也解释了PPCM的潜在机制，有助于解释为什么子痫前期和多胞胎是危险因素，提示促血管生成疗法可能是有益的治疗方法。

每3000名没有已知心脏病史的孕妇中就有一名患有PPCM。症状可轻可重，包括由心脏泵血能力减弱引起的呼吸短促。大约有一半患有PPCM的女性会自发康复，但对其他人来说，情况会变得更糟，甚至到需要接受治疗的地步心脏移植手术．

“这是一个真正的谜，”资深作者Zoltan Arany说，他是BIDMC心血管研究所的研究员，哈佛医学院的医学助理教授。“大多数患有这种疾病的女性在其他方面都很健康，甚至很活跃。我们知道怀孕的真正压力源发生在怀孕的前三个月。那么，为什么这些准妈妈在怀孕末期会出现如此严重的问题呢?我们认为我们现在已经对这种危及生命的疾病有了一些重要的见解。”

通过在动物模型和人体上的一系列实验，作者取得了一些重要的发现，这些发现有力地证明了PPCM是一种“双重打击”疾病，首先，当怀孕后期释放的防止正常血管生长的信号过度升高时，其次，由于未知的原因，原血管生成防御不足。

血管生成，即新血管生长和发育的过程，可以由一种名为pgc1 - α的基因启动，这是Arany实验室的主要研究重点。正是在研究心肌中的这种分子时，这项研究首次展开。

“我们最近证明PGC1-alpha可以调节骨骼肌的血管密度，”Arany解释说。“当我们进行实验以确定心肌是否也是如此时，我们观察到，心脏中缺乏pgc1 - α的雌性小鼠无一例外地在一两次怀孕后死亡，而且这些动物的心脏变大并纤维化。我们意识到这些小鼠已经患上了围产期心肌病，我们现在有了这种疾病的模型。”

研究小组继续用血管内皮生长因子(VEGF)治疗他们新创造的PPCM敲除小鼠，VEGF是一种促进小血管生长和健康的蛋白质。由于多种途径受到影响，科学家们还抑制了另一种由催乳素介导的抗血管生成途径，催乳素由脑下垂体分泌，以刺激母亲的乳汁产量。正如预测的那样，这两种行动共同改善了PPCM小鼠的心脏健康。

“这告诉我们PPCM确实是一种血管疾病，这是以前不被重视的，”Arany说。“但我们的下一个问题是，‘是什么引发了孕期的这种血管疾病?’”

众所周知，在正常怀孕的末期，大量的抗血管生成因子被分泌出来，以帮助防止胎盘娩出时过度出血，切断母亲和胎儿之间广泛的血管网络。该研究的合著者、霍华德休斯医学研究所血管生物学研究中心的研究员S. Ananth Karumanchi博士先前的工作已经证实，患有子痫前期的孕妇胎盘释放的sFLT1水平显著增加，这种抗血管生成分子是导致血管狭窄和随后血压升高以及伴随症状的特征。

Arany的团队认为这些相同的药物可能会影响心脏血管，为了测试抗血管生成因子是否也可能导致PPCM，研究人员将他们的调查带回人类环境，并观察患有子痫前期的女性。Arany与BIDMC妇产科的几位成员合作，由共同第一作者Sarosh Rana博士领导，进行了超声心动图研究，以检查子痫前期患者的心功能，发现这些女性的心脏确实表现出无症状的亚临床功能障碍。

“这有力地支持了PPCM可以由过量的抗血管生成信号诱导的观点，包括在怀孕后期SFLT1的高表达，”Arany解释说。

随后，当SFLT1被传递给小鼠时，pgc1 - α基因敲除小鼠仅在三周内就发生了严重的心力衰竭。野生型小鼠在同样的暴露时间后，血管密度和心功能也出现了显著(尽管没有那么广泛)下降。作者还进行了广泛的文献综述，探索子痫前期和PPCM之间的关系，结果显示两者之间有显著的重叠。

“我们做的最后一件事，”Arany说，“是与德国的Hilfiker-Kleiner博士合作，分析了30或40个被诊断患有PPCM的女性的血液样本。在大约一半的样本中，我们发现抗血管生成因子水平显著升高。”

这项研究利用了重要的因果证据，得出了一个强有力的论点，即PPCM是一种双重打击的疾病，第一个打击是怀孕后期的抗血管生成环境，第二个打击是一些尚未发现的因素，使女性容易受到心脏损伤，可能是感染或遗传易感性。

“PPCM是孕产妇发病和死亡的常见原因，”南加州大学医学和妇产科教授Uri Elkayam医学博士说。“这项优雅的研究证实并为PPCM与子痫前期之间的强关联提供了潜在的机制解释。这些发现应该有助于消除临床医生对这两种疾病的现有混淆，并防止先兆子痫患者对PPCM的诊断不足。”

“展望未来，我们想要找出为什么一些女性的心脏可以处理她们在怀孕后期遇到的抗血管生成因子的浪潮，而一些女性则不能，”Arany指出。这真的是一种全新的方式来思考围产期心肌病，虽然我们还有很多东西要学，但我认为我们现在更接近于理解，甚至可能治疗这种毁灭性的疾病。”