新的研究揭示了在帕金森病中α -突触核蛋白如何与细胞膜相互作用

神经细胞中α-突触核蛋白(一种带负电荷的小蛋白质)的积累是帕金森病的标志之一。有人认为低聚α-突触核蛋白使细胞膜变得可渗透，或在细胞膜外形成通道。现在，来自瑞典的一组科学家已经找到了一种可靠地复制细胞膜上α-突触核蛋白聚集的方法，以研究不同形式的α-突触核蛋白在不同条件下如何与细胞膜相互作用，并了解是否有任何α-突触核蛋白物种可以穿透这些细胞膜。他们的研究结果发表在最新一期的《科学》杂志上帕金森病杂志．

“我们发现通路上低聚物和α-突触核蛋白原纤维与带负电荷的模型膜相关。此外，当研究在巨大单层囊泡(GUV)存在下的α-突触核蛋白聚集时，我们发现脂质和α-突触核蛋白共定位于GUV膜，”瑞典隆德大学和瓦伦堡神经科学中心的主要作者Marie Grey解释说。“重要的是，没有看到α-synuclein的转运，这表明α-synuclein进入细胞的能力比细胞膜上的扩散转运更复杂。”

科学家们生成了含有少量脂质偶联红色发射染料(罗丹明B)的guv，并通过使用磷脂酰胆碱(DOPC)(人类细胞膜中具有中性电荷的常见磷脂)与线粒体膜中丰富的带负电荷的磷脂酰丝氨酸(DOPS)(人类细胞质膜的主要成分)或心磷脂(CL)的不同分子比例来改变膜电荷。然后，他们使用共聚焦荧光显微复制来研究单体、原纤维和通路上α-突触核蛋白物种如何与GUV的磷脂双分子层相互作用。该研究实现了独特的、可重复的聚合，而不需要添加搅拌棒、化学物质和在以前的研究中使用的剧烈摇晃。这些温和的方法使结果更具生理相关性，同时仍然产生所需的可重复性。

“由于其动态性质，通路上低聚物难以分离和富集。使用我们的可重复方案，我们可以比较在guv中添加不同种类的α-突触核蛋白时的结果，”Grey博士指出。

研究人员发现，α-突触核蛋白的通路和聚集形式与脂膜结合，但α-突触核蛋白单体没有结合。α-突触核蛋白与含有负电荷阴离子脂质CL或DOPS的guv的相关性特别强，但与只含有中性电荷DOPC的guv的相关性不强。α-突触核蛋白逐渐聚集在guv表面，通常分布在不同的区域，而不是均匀地覆盖在膜上。他们没有观察到α-突触核蛋白在GUV双分子层上的转运。

“我们的研究结果表明，α -突触核蛋白不容易穿过任何生物脂质膜，但很可能有必要的蛋白质来调节运输，可能具有一定程度的特异性。这对于未来尝试开发阻止突触核蛋白跨膜运输的治疗方法是一个好消息，因为蛋白质比脂质膜成分提供了更好的药物靶点，”格雷博士总结道。