遗传学家发现非酒精性脂肪肝与肥胖无关的新机制

利用由德克萨斯大学西南医学中心诺贝尔奖得主开发的基因筛选平台，德克萨斯大学西南医学中心宿主防御遗传学中心的科学家们已经确定了导致非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的基因突变，为未来的治疗干预提供了一个潜在的靶点。

而肥胖和糖尿病是众所周知的危险因素脂肪肝田纳西大学西南分校的研究人员发现了一种不含肥胖的脂肪肝疾病的新原因——预测基因4951 (Gm4951)水平的降低，进而导致非酒精性脂肪肝疾病。目前还没有批准的治疗该病的药物或治疗方法，这种疾病正在迅速成为美国慢性肝病的主要原因。确定这种基因在疾病发展中的作用，为那些研究这种疾病的人寻找潜在的治疗方法提供了一个重要的新方向。

“我们发现了一个罕见的由GM4951缺乏引起的非肥胖小鼠NAFLD模型。这项研究为未来开发激活人类Gm4951同源物来对抗NAFLD的方法奠定了基础，”宿主防御遗传学中心和内分泌内科分部的助理教授赵张博士说。研究结果发表在自然通讯．

宿主防御遗传学中心由Bruce Beutler博士指导，Bruce Beutler博士是regent教授，也是德克萨斯大学西南分校的四位诺贝尔奖得主之一。Beutler博士因为发现了一个重要的受体家族而获得了2011年的诺贝尔生理学或医学奖，该受体家族能让哺乳动物在感染发生时感知到感染，引发强烈的炎症反应。Beutler博士还开发了世界上最大的小鼠突变项目，以及一个向前基因筛选平台，该平台允许中心的研究人员筛选小鼠基因组中超过一半的基因。随着一种即时识别突变负责定量和定性表型的手段，该程序允许快速发现免疫系统的许多新成分。

“这项研究发现了小鼠GM4951的一种潜在的人类同源物，以及GM4951与另一种人类NAFLD/NASH相关蛋白HSD17B13的相互作用，表明这一发现可能在人类中是保守的，”张博士说。他的实验室正在努力理解代谢性疾病的分子机制，其潜在目标是将这一知识转化为新的治疗策略。

目前的研究建立在正向遗传筛选平台上，该平台允许研究人员识别Gm4951的两个半显性等位基因错义突变(油性和石炭系)，并确定了gtpase介导的转位在肝脏脂质代谢中的关键作用。在他们的研究结果中，研究人员发现，缺乏GM4951会导致NAFLD，但不会导致肥胖，GM4951促进脂质氧化，防止脂质在肝脏中积累，GM4951作为GTPase，将HSD17B13转运到脂滴中。

张博士说，GM4951是一种特征不明显的蛋白质，这项研究确定了GM4951作为一种参与脂质氧化的GTPase的作用。gm4951基因缺乏的小鼠发生非酒精性脂肪肝高脂肪饮食研究人员指出，在体重和葡萄糖代谢没有变化的情况下。

据估计，美国有四分之一的成年人患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，这是一种肝细胞内脂肪过多的疾病，可导致慢性炎症和肝损伤，增加患肝癌、肝衰竭和需要移植的风险。NAFLD已成为最常见的病因肝脏疾病在全球范围内。

近几十年来，有人认为生活方式的改变明显推动了NAFLD流行的风险。然而，肝脏脂肪含量在具有相同脂肪的个体之间有很大的差异，这表明遗传因素有助于NAFLD的发展。张博士的实验室正在研究20多个基因，这些基因突变会影响基因肝甘油三酯无变化体重识别NAFLD的新机制。