von Hippel-Lindau综合征中线粒体含量的氧依赖调节示意图。a, VHL综合征引起的癌症的基因型-表型相关性及其与HIFα和线粒体含量调控的关系。注意，Cuvash多血细胞血症突变VHLR200W显示完全没有肿瘤发展，尽管HIFα信号通路增加，并且在调节线粒体含量方面表现正常。b, pVHL独立于典型底物HIFα对线粒体转录因子TFAM的氧依赖性调控示意图。mtDNA，线粒体DNA。信贷:自然的新陈代谢(2022)。DOI: 10.1038 / s42255 - 022 - 00593 - x
瑞典卡罗林斯卡学院(Karolinska institute)的研究人员发现，一种致命肾癌对治疗的抗药性与细胞中线粒体含量低有关。当研究人员用一种抑制剂增加线粒体含量时，癌细胞对治疗有反应。他们的研究结果发表在自然的新陈代谢，为更有针对性的抗癌药物带来了希望。
线粒体为细胞提供能量，并需要氧气来完成这一过程。因此，它们是细胞中最需要氧气的组成部分。但是线粒体如何适应低氧环境并与癌症治疗耐药性有关仍是未知的。
“我们第一次展示了新线粒体的形成是如何被调节的细胞缺乏氧气，以及这一过程在VHL突变的癌细胞中是如何改变的，”卡罗林斯卡研究所微生物学、肿瘤和细胞生物学部门的小组负责人苏珊·施里西奥副教授说。
一种名为von Hippel-Lindau (VHL)的基因可以防止健康细胞癌变。2019年诺贝尔生理学或医学奖授予了VHL是细胞氧气检测系统的一部分的发现。正常情况下，VHL会分解另一种叫做HIF的蛋白质。因此，当VHL发生突变时，HIF积累并引起一种称为VHL综合征的疾病，在这种疾病中，细胞的反应就像缺氧一样，尽管氧气存在。VHL综合征大大增加了良性和恶性肿瘤的风险。VHL综合征引起的肾癌预后很差，5年生存率仅为12%。
在目前的研究中，研究人员检测了来自VHL综合征不同变体患者的癌细胞的蛋白质含量，以及他们与另一组具有特殊VHL突变(称为Chuvash)的个体的差异，Chuvash突变涉及缺氧感知障碍，但没有任何肿瘤发展。那些Chuvash vhl突变的人正常线粒体而VHL综合征突变患者的细胞中却很少。
为了增加vhl相关肾癌细胞中的线粒体含量，研究人员使用一种称为LONP1的线粒体蛋白酶抑制剂来治疗这些肿瘤。然后，这些细胞对癌症药物索拉非尼(sorafenib)变得敏感，而它们之前对这种药物有抗性。在小鼠研究中，这种联合治疗减少了肿瘤生长。
“我们希望这一新知识将为更具体的LONP1蛋白酶抑制剂治疗vhl相关的透明细胞肾癌铺平道路，”该研究的第一作者、Schlisio团队的博士后研究员李水杰(shujie Li)说。“我们的发现可以与所有VHL综合征癌症有关，如神经内分泌肿瘤嗜铬细胞瘤和副神经节瘤，而不仅仅是肾癌．"
更多信息:李水杰等，von Hippel-Lindau综合征中线粒体生物发生的氧敏感调节受损，自然的新陈代谢(2022)。DOI: 10.1038 / s42255 - 022 - 00593 - x
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