研究小组报告了用于三阴性乳腺癌治疗的比例设计的纳米前药

三阴性乳腺癌(TNBC)对现有治疗方案不敏感，迫切需要有效的联合治疗。然而，传统的小分子组合的协同效力有限，主要是由于摩尔比不匹配，药代动力学不一致，以及单个药物在瘤内积聚。目前的纳米技术为先进的联合药物递送，特别是体内比例给药提供了无与伦比的发展。

近日，浙江大学医学院刘向瑞教授和周天华教授共同发表了一篇题为“纳米前药比例整合自噬抑制剂和基因毒性药物治疗癌症”的文章三阴性乳腺癌“在生物材料．本研究报道了一种谷胱甘肽反应性自组装组合NP比值共递送羟氯喹(HCQ)和7-乙基-10-羟喜树碱(SN38)用于转移性TNBC的协同治疗。

2020年4月，FDA批准了一种基于sn38的抗体药物偶联物(sacituzumab govitecan)用于治疗转移性TNBC患者。SN38是一种有效的拓扑异构酶I (TOP1)抑制剂，在DNA复制过程中诱导DNA单链或双链断裂。越来越多的证据表明，自噬(“自食”)在维持基因组稳定性和调节DNA修复方面发挥着重要作用。本研究发现自噬抑制剂HCQ通过损害DNA损伤修复增强肿瘤细胞对SN38的响应，并获得了在TNBC细胞中协同HCQ/SN38摩尔比的范围。

为了进一步提高协同效应，他们开发了一种纳米前药策略，用于实现SN38和HCQ的比例组合。SN38或HCQ通过二硫键与两亲性聚合物连接，在肿瘤细胞内源性高GSH时，二硫键会被特异性切割，释放母体药物，从而避免在正常组织中任意释放。在优化的协同摩尔比下，将两种聚合物前体药物比例共组装成纳米粒子组合NP。联合NP不仅显著改善了两种药物的药代动力学和肿瘤分布，而且还实现了设计的比例递送，从而在转移性TNBC小鼠中具有优于自由药物联合方案的抗肿瘤活性。

本研究重点研究了一种基因毒性制剂(SN38)的基本原理和增效机制自噬HCQ抑制剂，并提供了一种基于聚合前体药物的共给药范式，克服了传统小分子药物组合的缺点，从而增强了TBNC治疗的抗肿瘤效力。