一种罕见的神经疾病背后的惊人转折

由一个国际研究小组进行的一项果蝇研究，已经确定了基因突变是如何导致我们细胞中一个重要的分子机器故障的。这一发现为偶发性共济失调(一种罕见的神经系统疾病)提供了生物学机制。

偶发性共济失调是一种使人衰弱的疾病，会严重影响平衡和协调能力，并引起眩晕。据了解，阵发性共济失调患者的SLC1A3基因发生突变，该基因编码谷氨酸转运蛋白．谷氨酸转运体是我们细胞表面的分子机器，它控制化学信号，确保我们的细胞，尤其是神经元之间无缝对话，对正常的大脑功能至关重要。

谷氨酸转运体在神经信号和记忆中的重要性已被广泛承认，但直到最近，它们在我们细胞中的样子仍然是个谜。

悉尼大学之前的一项研究发现，谷氨酸转运体不仅看起来像一个“扭曲的电梯”，而且是一个高效的多任务执行器，运输谷氨酸、水和液体氯离子同时。

到目前为止，SLC1A3突变对谷氨酸转运体的确切影响尚不清楚。

在这项研究中，研究人员发现SLC1A3突变引发了“扭曲升降机”机制中的“故障”，特别是谷氨酸转运体的移动能力氯离子。

突变不仅增加了氯化物的流量，错误是双向的。

研究人员发现果蝇随着影响氯离子流动的基因突变，它们的运动是不稳定的。

但出乎意料的是，研究人员发现突变只影响氯离子的转运。移动谷氨酸的能力没有变化。

研究结果可以帮助我们了解这种疾病，并在未来为患有偶发性共济失调和类似疾病的患者开发治疗方法。

医学与健康学院医学科学学院的资深作者Renae Ryan教授说:“改善发作性共济失调治疗的关键一步是了解这种疾病是源于谷氨酸运输问题，还是氯离子通道问题，甚至两者都有。”

“我们的研究结果强烈支持突变影响氯通道。”

这一发现发表在《科学》杂志上临床研究杂志这项研究由悉尼大学的研究人员和麦吉尔大学健康中心研究所的研究人员共同领导，并与伊利诺伊大学的计算科学家合作。

绘制果蝇的突变图谱

“研究谷氨酸转运蛋白突变在偶发性共济失调中的作用并不简单。这种蛋白质具有谷氨酸转运体和氯离子通道的双重功能。”唐·范·梅耶尔教授说，他是麦吉尔大学大脑修复和综合神经科学项目的资深科学家。

“氯离子通道的功能是由谷氨酸转运功能激活的，因此很难将其中一个功能与另一个功能分开。”

研究小组仔细分析了五种与偶发性共济失调相关的突变亚型的影响。

“我们研究了这些突变对青蛙卵母细胞(卵子)的影响，然后使用果蝇模型，我们证明了谷氨酸转运体氯通道活性的增加或减少会影响运动机能第一作者Qianyi Wu博士说，他在这项研究时是Ryan教授的博士生。

“我们能够展示几个突变在谷氨酸转运蛋白影响氯离子通道而谷氨酸转运体的功能则不受影响。”

“这表明，6型发作性共济失调可能与大脑中氯化物水平的平衡直接相关，而与谷氨酸盐的运输无关，”合作者阿兹曼·阿克特尔补充道，他是范·梅耶尔教授的科学硕士学生。

“因为谷氨酸转运体高度集中在神经胶质细胞在人类的大脑在美国，我们认为它们有助于氯化物的稳态，我们的果蝇模型也支持这一观点。”

“此外，我们能够确定一种机制，通过这种机制，SLC1A3基因的严重突变也会导致钠离子通过谷氨酸盐的不寻常泄漏，”Shashank Pant博士解释说，他对SLC1A3基因进行了计算机建模谷氨酸伊利诺斯大学的Emad Tajkhorshid博士的实验室中的转运体结构。

科学在行动

这项研究就是一个例子科学知识关于我们细胞的内部运作是经过多年的研究建立起来的。瑞安教授表示，这一过程中的每一项研究都对逐渐建立他们的理解至关重要。

“这是一项非常好的转化研究，从基本的蛋白质表征和计算机建模，到研究其作用以及在动物模型中疾病期间的情况。”