新的分子承诺在潜在治疗癌症和罕见疾病

加州大学研究人员和意大利理工学院已经开发出一种新的分子,ALY101,显示有前途的抗癌活动对多种肿瘤细胞类型和常见的黑色素瘤的小鼠模型。发现,“基于结构的设计CDC42效应相互作用抑制剂用于治疗癌症,“现在发表在细胞的报道。

马可·德体内之间的协作,博士,分子建模和药物发现实验室主任IIT, Anand Ganesan实验室,博士,医学博士,UCI皮肤学教授,综合计算化学方法和湿生物测定系统在这两个机构,导致一个独特的方法来开发药物来阻止蛋白质相互作用巩固基本细胞过程包括肿瘤起始、发展、转移和血管生成。这些交互是细胞机制的一部分,可以成为疾病如癌症和神经纤维瘤的特异表达。

工作最初关注阻止CDC42家族成员的互动gtpase关键激酶,PAK1,放大在乳腺癌、结肠癌等癌症和活跃在罕见疾病的病理神经纤维瘤和尤因肉瘤等。

“我们发现了一种以前未知的口袋里现在只有在CDC42 PAK1绑定,我们使用这口袋之间的界面破坏蛋白质的相互作用,通常会导致PAK1激活。通过阻断这种交互,我们可以抑制过度PAK1活动驱动细胞变化导致癌症和其他疾病,”De Vivo说。“我们使用计算机模拟蛋白质设计的化合物能够绑定到口袋,建模的封锁两个蛋白质之间的相互作用模拟化合物的使用范围,我们“筛选”在网上然后合成最有前途的进一步实验测试。”

具体来说,先导化合物发现的协作,ALY101,作品通过阻断交互,通常将PAK1从一个不活跃的积极状态。其他研究人员已经表明,抑制或抑制PAK1活动肿瘤细胞糖分会让他们广泛的不同的抗癌药物,增强他们的抗肿瘤活性。

这对于基于结构的合理方法药物设计一直在用湿生物学试验完全集成工作流在UCI Ganesan实验室。

“这种化合物和药物对肿瘤的影响及其微环境作为单一疗法或有潜在的应用组合方法减少剂量限制毒性现有的代理,或用于治疗肿瘤耐药性其他代理“Ganesan说。“在更广泛的背景下,这些研究为合理的基于结构的药物设计提供一个路线图针对GTPase家人蛋白质,是一个重要的,但difficult-to-target治疗癌症。”

这些结果也导致发射启动,Alyra疗法,致力于扩大平台由De Vivo和Ganesan ALY101和其他化合物的进一步发展新的潜在治疗癌症,神经纤维瘤病和其他疾病,小gtpase及其信号的相互作用在疾病病理中发挥作用。

ALY101 Alyra的主要程序,从这个工作和开发行为恢复正常细胞信号过程可能成为某些癌症患者特异表达和罕见的疾病,如神经纤维瘤病2型。

“我们非常高兴地看到De Vivo和Ganesan博士的工作概述ALY101的活动,”Mark Benedyk说博士Alyra总裁兼首席执行官。“实验室所奉行的综合方法已经有效地生成多个化合物阻止CDC42 / PAK1交互,验证我们的平台和其他类似的项目正在进行中,以解决小GTPase CDC42家族外的蛋白质。他们的发现的重要性对于潜在的治疗癌症和神经纤维瘤病2型不可低估。”