骨生长蛋白可能帮助更多新生儿在严重的肺部疾病中存活下来
当婴儿出生时患有肺泡毛细血管发育不良和肺静脉失调(ACDMPV)，他们的皮肤开始因系统中含氧不足的血液而变成蓝色。但与新生儿可能遇到的大多数其他呼吸问题不同的是，除非他们接受肺移植，否则几乎没有办法挽救这些孩子。
这是因为他们的肺缺乏生长足够肺泡毛细血管的能力来支持健康的气体交换，这在大多数情况下会导致他们在出生后一个月内死亡。现在，在对肺内许多不同类型细胞的遗传活动进行逐个细胞的分析后，辛辛那提儿童医院的科学家们对ACDMPV如何发展以及一种可能的治疗方法有了新的认识。
详细的研究结果于2022年4月19日在线发表自然通讯．该研究由第一作者王国伦博士、通讯作者Vladimir Kalinichenko医学博士和其他7名专家与辛辛那提儿童围产期研究所肺再生医学中心合作进行。
Kalinichenko说:“用BMP9治疗有效地恢复了毛细血管密度，改善了肺泡化，增加了动脉氧合，增加了毛细血管内皮细胞表面的BMP9受体Acvrl1的表达，并提高了ACDMPV小鼠模型的存活率。”“进步是惊人的。然而，在BMP9疗法准备就绪之前，还需要更多的研究步骤人体临床试验．"
复杂的检测工作分离出关键的分子信号通路
研究自然通讯描述了研究小组如何筛选从携带a的小鼠的7000多个肺细胞中收集的大量单细胞RNA测序数据基因突变与ACDMPV(人类FOXF1基因的功能丧失)和另外近6000个正常肺细胞相关联，以找到一种细胞类型，这种疾病造成了毁灭性的结果。
这项工作从分离出12个潜在的细胞群开始。这些簇包括肺泡上皮细胞、成纤维细胞、俱乐部细胞、内皮细胞、周细胞、纤毛细胞和肌成纤维细胞。最初的结果促使研究小组更加密切地关注肺内皮祖细胞(EPCs)的活动，EPCs位于肺微血管的内壁。
研究小组从大约800个细胞中提取数据，发现与正常组相比，Foxf1突变组有93个基因下调，43个基因上调。从这些数据中，研究小组进一步将嫌疑人减少到一个涉及蛋白质BMP9、ACVRL1和SMAD1的关键信号通路。
当FOXF1蛋白缺失或含有一种有害突变时，Acvrl1的表达减少，进而降低下游靶基因的表达。这一途径被证明是肺部健康血管形成所必需的。
评估这一途径的重要性需要使用由加里尼琴科实验室开发的纳米颗粒“传递平台”来“沉默”ACVRL1蛋白——但仅限于小鼠肺部的内皮细胞。
确认一种途径就能找到潜在的治疗方法
好消息是:研究小组发现，将合成骨形态发生蛋白BMP9添加到缺乏功能性FOXF1基因的细胞中，有助于重建信号通路，刺激Acvrl1活性，并指示肺部继续制造毛细血管。研究人员通过实验室细胞培养和小鼠实验证实了这一点。
BMP9是在人体中发现的大约20种不同的蛋白质之一。最初发现在骨骼生长中起主要作用，最近这类分子已被证明在发育中起各种作用。
另外两种相关蛋白——bmp7和bmp2已经被美国食品和药物管理局批准用于治疗骨生长障碍。但到目前为止，还没有一种刺激BMP9活性的药物被批准用于人体。
ACDMPV是一种极其罕见的疾病。在全球范围内，只有几百名新生儿被发现患有这种疾病，而在美国，仅在2020年就有360多万名新生儿出生。
Kalinichenko说，如果能研制出一种安全的BMP9“激动剂”或适合人类使用的合成BMP9分子，它可能不仅仅是一种严格治疗ACDMPV的药物。它还可能刺激血管生长，而血管生长受到支气管肺发育不良(BPD)的阻碍，BPD是早产的并发症，每年约有1万至1.5万名婴儿发生。虽然大多数婴儿都能活下来，但早期干预可能会刺激肺损伤修复，有助于预防晚年患哮喘和肺部感染的风险增加。
这种治疗最终可能也会使婴儿受益先天性膈疝CDH是一种出生缺陷，在美国每年约有1000名新生儿患病。在这些儿童中，横膈膜上的间隙允许其他内部器官挤进肺部所需的空间。虽然手术可以修复疝气，但在许多情况下，肺部很难恢复正常的生长模式。
