研究人员用kurarinone和sEH抑制剂靶向帕金森病

来自中国大连医科大学和加州大学戴维斯分校的一个八人研究小组今天宣布，一种来自豌豆科植物干根的天然产品，可能与加州大学戴维斯分校布鲁斯·哈莫克实验室发现的一种酶抑制剂结合，可能为缓解帕金森病的神经炎症带来希望。

他们的新研究发表在最新一期的《科学》杂志上美国国家科学院院刊研究表明，一种可溶性环氧化物水解酶(sEH)抑制剂和苦参干根中的一种化合物苦参醌(kurarinone)可以减少小鼠的神经炎症动物模型患有帕金森病(PD)。干根，也被称为苦参，在传统中药中使用了数百年。

“中药在治疗各种疾病方面发挥着不可估量的作用，”首席研究员、大连医科大学教授孙成鹏说，他正在与吊床实验室合作进行帕金森病研究。在过去的35年里，Hammock是一位杰出的教授，他与昆虫学和线虫学以及加州大学戴维斯综合癌症中心联合任命，他研究了酶抑制剂，可以显著减少炎症、炎症性疼痛和神经性疼痛。

孙解释说:“我们基于神经炎症研究了黄味沙司对帕金森病的神经保护作用。”“我们广泛的研究表明，苦参酮具有多种药理作用，包括抗炎和抗氧化活性。”

根据梅奥诊所的说法，这项名为“通过稳定环氧二十碳三烯酸在动物模型(小鼠)中缓解帕金森病”的研究可能会导致PD的有效治疗，PD是一种进行性神经生成或大脑疾病，影响全球超过1000万人，其中包括100万美国人。大多数PD患者年龄在65岁以上，且多为男性。没有治愈方法。

“基本上，kurarinone的目标是可溶性环氧化物水解酶(sEH)，这是一种参与脂肪酸代谢的关键调节酶，sEH酶的抑制剂可以解决神经炎症，”通讯作者Hammock教授说。“这种酶调节着一种新研究的天然化学介质，而这种介质又能调节炎症、血压和疼痛。”

哈莫克说:“我们多年来已经知道，可溶性环氧化物水解酶抑制剂，现在在人体安全试验中，在几种啮齿动物模型中，可以有效地减少帕金森病的发展。”“这方面的证据非常有力，特别是基于我们在日本千叶大学的长期合作伙伴桥本健二的工作。当然，帕金森病是我们sEH抑制剂的目标之一，但调控途径缓慢且昂贵。对于天然产品来说，这一途径要快得多，所以Cheng-Peng实验室发现的这种天然产品可能比传统药物更快地缓解患者的痛苦。”

Hammock说:“除了作为一种治疗帕金森病的天然产物外，仓氨酸酮还为设计更活跃的化合物来阻断与多种神经退行性疾病相关的神经炎症提供了一个新模型，其中sEH抑制剂在啮齿动物模型中显示出了疗效，包括阿尔茨海默病、自闭症和其他疾病。”“库拉醌在邻近但不相同的位点与sEH酶结合的事实，为治疗这些疾病的新合成药物打开了大门。”

“从药物设计的总体角度，特别是天然生物活性化合物的发现角度，”Hammock说，“中国的Sun实验室利用苦参酮项目，在发现用于治疗疾病的天然植物产品方面开创了新技术。”

合著者Christophe Morisseau是Hammock实验室的生物化学家，他进行了酶动力学，展示了化合物的效力以及它如何与酶相互作用。“这项研究在两个方面很重要，”他说。“通俗地说，它证明了使用一种天然化合物来治疗帕金森病。目前，这种疾病还没有有效的治疗方法，所以这很酷。我们表明，与之前发表的抑制剂相比，所使用的化合物具有抑制sEH的新机制。”

加州大学戴维斯分校卫生系统神经学家和医学院教授张林(Lin Zhang)以其PD专业知识而闻名(他没有参与这项研究)，他称赞这项研究是新颖的。“虽然我们现在有多种药物来控制帕金森病的衰弱症状，但我们仍然没有办法阻止疾病的进展，更不用说有治愈方法了，”治疗帕金森病患者的张说。“传统观点认为，造成这种情况的原因是我们只治标不治本。最近证明，其中一个原因是神经炎症。”

一个常见的帕金森模型来自MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)治疗的小鼠。张说:“这篇论文表明，当帕金森小鼠用天然产物库拉醌治疗时，它们的帕金森样行为因神经毒性的减弱而显著缓解。”“同样的天然产物能够选择性地抑制sEH活动，以至于神经炎症得到了显著改善。此外，当同样的模型的sEH基因被敲除时，仓氨酸酮并没有提供对抗帕金森病的额外保护。”

张教授指出:“这篇论文表明，一种天然产物苦参酮能够缓解帕金森症状。”“这种机制与仓氨酸酮靶向的事实有关可溶性环氧化物水解酶(sEH)介导神经炎症。能够抑制sEH的产品，如kurarinone，可以提供一种新颖而有前景的机制来减少神经炎症，随后治疗神经退行性疾病，包括PD。”

“这篇论文中提出的这些发现有助于巩固sEH作为PD通过神经炎症发病机制的关键参与者的候选地位，强调了sEH抑制剂作为治疗包括PD在内的神经退行性疾病的新型抗神经炎症药物的作用。”

下一步是什么?

孙说:“我们希望这种天然草药能缓解帕金森病。”

Morisseau补充说:“我们还希望提高植物中的苦参酮水平，并确保提取物无毒有效。也许我们甚至可以找到一种有效的食用植物。”

Hammock实验室研究员Sung Hee Hwang是一名有机化学家，他一直在为帕金森病制造小分子抑制剂，“sEH与仓氨酸酮结合的晶体结构将对他有很大帮助，”Hammock说。“他一直在与刚完成加州大学戴维斯分校药理学毒理学博士学位的乔根·阿通合作，研究帕金森病的基本方面以及可能导致帕金森病的环境化学物质。”

槐属(豌豆花树的阿拉伯名字)是豌豆科大约45种常绿乔木和灌木的一个属。该物种原产于南亚、大洋洲、各个太平洋岛屿、南美洲西部、美国西部、佛罗里达和波多黎各。这些物种中大约有15个在传统中药中有着悠久的使用历史。

Morisseau说:“现在我们有了一个主要的结构，我们希望筛选相关的化合物和功效的相关物种。”

“帕金森病发生的时候神经细胞基底神经节(大脑中控制运动的区域)会受损和/或死亡，”美国国家衰老研究所(NIA)表示。“通常情况下，这些神经细胞或神经元会产生一种重要的大脑化学物质，即多巴胺。当神经元死亡或受损时，它们会产生更少的多巴胺，从而导致帕金森症的运动问题。科学家们仍然不知道是什么导致产生多巴胺的细胞死亡。”

NIA说:“帕金森病的一个明显的危险因素是年龄。”“虽然大多数帕金森患者在60岁左右首次发病，但约5%至10%的帕金森患者患有早发性疾病，在50岁之前开始发病。早发性帕金森症通常(但不总是)是遗传的，有些形式与特定的基因突变有关。”

Hammock表示，希望各种各样的研究途径，比如导致仓氨酸酮的研究，“可以导致帕金森病和其他与衰老相关的神经炎症问题的治疗、预防和治愈。”