受损的端粒在老年人可能会增加对SARS-CoV-2的易感性

SARS-CoV-2引起大流行COVID-19冠状病毒疾病,老年人更有害,他们出现更严重的症状和住院和死亡的风险更高。一群意大利和美国领导的研究人员和d 'Adda di Fagagna现在报道说,病毒的细胞受体的表达,ACE2,这是必不可少的中介细胞病毒,增加衰老小鼠和人类的肺。他们进一步表明ACE2表达增加端粒缩短或者dysfunction-common人工培养的细胞和小鼠衰老的标志。这一增长取决于端粒功能失调引发的DNA损伤反应。今日发布的调查结果EMBO报告提供一个可能的分子的解释的老年人SARS-CoV-2敏感性增加。

的原因的概率就越高严重的症状和死亡的老人在回答SARS-CoV-2感染仍不清楚。ACE2表达一直积极与病人的年龄,例如,在鼻腔上皮,接触SARS-CoV-2的第一点。低ACE2表达儿童相对于成人或许可以解释为什么儿童COVID-19并不普遍,和ACE2受体的表达和分布可能COVID-19的进展和预后有关。现在的研究结果表明,ACE2老化的人类和小鼠的肺蛋白表达水平升高,包括肺泡上皮II型细胞(ATII)。在肺部,ACE2主要是发现ATII表面细胞,这些细胞可能因此SARS-CoV-2感染肺部的主要目标。SARS-CoV-2主要通过呼吸道飞沫传播,肺是第一个病毒的靶器官。事实上,肺炎是COVID-19患者最常见的并发症,发生率为91%。

为了揭示分子机制潜在的upregulation ACE2在老化,研究人员转向体外和体内模型概括一些老化的关键方面。衰老与端粒缩短和损伤的组织在不同的物种,包括人类。线性染色体末端的端粒的地区所必须保护染色体末端在重复细胞复制周期缩短,这将导致损失的重要的遗传信息。当端粒变得非常短,他们感觉到DNA断裂和激活DNA损伤反应通路。

D 'Adda di Fagagna工作在米兰和IFOM CNR-IGM在帕维亚和同事或者抑制总DNA损伤反应,通过ATM基因的靶向的主要酶DNA损伤反应途径,或者他们抑制端粒DNA损伤反应特别使用了端粒的反义寡核苷酸塔索(tASO) ()。这两种方法防止ACE2基因和蛋白质upregulation端粒损伤后老化的培养细胞和老鼠。该组织还用细胞培养模型的DNA损伤反应被激活专门在缺乏端粒缩短的端粒,与相同的结果。这些发现表明,DNA损伤反应的激活,而不是端粒的缩短,负责ACE2 upregulation。理解年龄SARS-CoV-2感染的易感性的机制是非常重要的有针对性的治疗方法,这可能在原则上包括使用tASO-mediated抑制端粒的DNA损伤反应。

ACE2也有作用,调节血压和液体和盐和表达的平衡在其他人体组织,例如心脏和肾脏。因此,研究结果报道在这里可能也有更广泛的医疗COVID-19之外的影响。

然而,这还需要进一步的研究来建立减少ACE2表达是否有利影响SARS-CoV-2感染率和在体内模型中COVID-19症状的严重程度。进一步的工作也需要进行了解DNA损伤反应信号导致Ace2基因表达增加。