减少体内的铜可以改变癌症代谢，从而降低患侵袭性乳腺癌的风险

根据威尔康奈尔医学和纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)研究人员的一项新研究，消耗铜水平可能会减少癌细胞通过转移过程在身体其他部位移动和建立自己所需的能量的产生。铜消耗如何有助于减少乳腺癌转移的潜在机制的发现将有助于指导未来临床试验的设计。

在2013年至2021年的一系列研究论文中，威尔康奈尔医学院的研究人员表明，在一项II期临床试验中，患有高风险三阴性乳腺癌(TNBC)的患者接受了一种降低三阴性乳腺癌的药物治疗铜在他们的体内，它延长了癌症复发、扩散或转移的时间。在目前的研究中，发表于12月15日自然通讯该研究由第一作者、威尔康奈尔医学院心胸外科研究助理迪夫亚·拉姆钱达尼(Divya Ramchandani)领导，研究人员使用动物模型来仔细研究为什么会出现这种情况。

“TNBC的典型特征之一是它具有高度侵袭性，难以治疗的疾病形式，具有高转移性复发率和很少的治疗方案，”共同资深作者Vivek Mittal博士说，他是Neuberger Berman肺癌中心的研究主任和威尔康奈尔医学的Ford-Isom心肺外科研究教授。“即使在手术和其他治疗之后，复发率也很高，这往往发生在早期。因此，我们需要针对这种癌症的更好的治疗方法。”

细胞内发生的许多生物过程都需要金属原子。虽然铁可能更为人所知，但铜已经开始成为一个重要的参与者。铜是氧化磷酸化(OXPHOS)过程所必需的，细胞利用氧化磷酸化在称为线粒体的细胞器中产生能量。米塔尔博士表明，与非转移性细胞相比，TNBC中的转移性癌细胞具有高水平的细胞内铜和高水平的OXPHOS。研究人员假设，转移性细胞可能需要大量的能量才能扩散到身体的其他部位并开店，阻断铜的可用性，从而切断它们的电源，可能是阻止这些细胞转移的好方法。

为了降低铜的含量，研究人员在早期的临床试验和最近的动物研究中都使用了一种名为四硫钼酸盐(TM)的药物，这种药物正在开发中，用于治疗一种名为威尔逊氏病的铜储存障碍。在TNBC小鼠模型中，他们发现，当他们耗尽体内的铜水平时，原发肿瘤继续生长，而癌症的转移能力大大降低。

仔细观察使用TM治疗的癌细胞，发现这些细胞改变了它们的新陈代谢，使它们更难产生能量。有趣的是，这种失败的能量状态触发了关键的能量传感器amp活化蛋白激酶(AMPK)。在另一项研究中，研究人员还发现，降低铜的水平会影响所谓的转移前生态位的胶原蛋白重塑，在那里，流氓癌细胞更容易建立自己。这有助于解释TM如何使移动的TNBC细胞更难在远处的器官上定植。

“这篇论文是基于从临床开始的研究，我们把它带回了实验室，”共同资深作者Linda Vahdat博士说，她是威尔康奈尔医学院的医学教授，MSK的医学肿瘤学家，诺沃克医院的医学肿瘤学主任和癌症服务临床主任。“现在它已经演变成一些非常有趣的科学，我们可以推进到更大的临床试验中。”

米塔尔博士说:“我们可以利用这些信息来规划我们在乳腺癌方面的大型随机试验。”该试验将是二期试验，纳入177名患者，将研究使用TM作为辅助治疗(在其他治疗完成后进行一种治疗)，以降低TNBC患者癌症复发的风险。该研究预计将于2022年秋季通过乳腺癌研究基金会支持的转化性乳腺癌研究联盟开始招募患者，并得到NCI NExT计划的额外支持。

瓦达特博士说，在早期的试验中，病人服用TM的副作用很小，每天服用两到三次。她说:“我们将患者体内的铜消耗到正常细胞功能仍然可以进行，但与肿瘤相关的过程不能进行的水平。”

实验室研究将是即将进行的试验的重要组成部分，因为其目标是在正确的时间为正确的患者找到正确的治疗方法。研究人员将研究患者的组织，以分析肿瘤组织和健康组织的代谢方面。Drs。Mittal和Vahdat计划利用最近从国家癌症研究所获得的280万美元资助来扩展这些发现，以研究铜介导的代谢重编程和TNBC转移中的细胞外基质改变。