新的筛查方法以过氧化氢为目标，以寻找新的癌症治疗方法
麻省理工学院的化学工程师已经开发出一种快速筛选化合物的方法，以确定它们对某些癌症的治疗潜力。通过基因工程传感器和高通量技术，他们的方法探测细胞中过氧化氢(H2O2)，这是一种特殊的分子，称为氧化剂。
“一些肿瘤的调节途径依赖于H水平的升高2O2化学工程系副教授、埃斯特和哈罗德·埃哲顿职业发展教授哈德利·赛克斯说。“但这种氧化剂浓度的进一步增加会导致细胞程序性死亡。”在研究人员筛选的600种小分子化合物中，他们能够识别出那些选择性地促进H2O2．
其他研究工作使用的探针对不同种类的氧化剂不加区别地做出反应，因此很难准确确定哪种化合物对这些特殊的氧化剂产生最大的影响分子．麻省理工学院的屏幕是第一个聚焦于单一氧化剂的屏幕。这使得研究小组能够描述细胞对潜在药物的反应，并证明其中一些化合物激活了H2O2易感癌细胞系的-介导毒性。
他们的研究发表在细胞化学生物学．郝怡宁和Troy F. Langford是第一合著者。其他贡献者包括化学工程研究生孙晋文(Sun Jin Moon)、本科时参与该项目的克里斯汀·a·埃勒(Kristen a . Eller)和赛克斯。
正在完成化学工程博士学位的Hao说:“我们的工作有助于为高针对性的氧化基氧化剂铺平道路。”“这些研究将我们引向正确的方向，即有效地利用药物治疗不同的患者——个性化药物背后的理念，”兰福德补充道，他现在是考恩公司的生物技术助理。
程序性细胞死亡
过氧化氢属于活性氧分子家族，活性氧参与氧气代谢。“它们被称为‘Jekyll-and-Hyde’分子，”赛克斯说。“它们是我们生存所需的所有东西的一部分——从空气中获取氧气，将其转化为水，为细胞产生能量——但长时间不受控制的ROS浓度会产生负面影响，比如干扰细胞内的信号通路。”
当基因突变引发癌症时，有时氧化剂过氧化氢急剧增加，导致细胞功能失效。随着过氧化氢水平的上升，癌细胞释放抗氧化剂来控制它们。这是一种难以维持的代谢平衡，研究人员希望在寻找新的癌症疗法时利用这一弱点。
“我们的想法是，如果我们选择性地促进过氧化氢，这些受到压力的癌细胞将首先死亡，”郝说。
赛克斯补充说:“我们正在寻找对癌症有更大影响的分子漏洞，而不是对周围健康组织的影响。”
抗癌武器库中已经出现了针对这些过氧化氢机制的药物，要么直接提高细胞中的氧化剂水平，要么破坏抗氧化系统。但他们并不是都能做到。如果没有一种可靠的方法来检测药物治疗前后癌细胞中的过氧化氢，精度就会降低治疗仍然够不着。
朗福德和赛克斯在2018年设计的生物传感器解决了这个问题。它使用一种叫做过氧氧还蛋白-2的酶，这种酶可以记录过氧化氢水平的变化。兰福德设计了这种传感器，当它与过氧化氢反应时，它会发出荧光。
“我们想以实用的方式使用这种传感器，我们想，‘有什么比使用隔壁科赫综合癌症研究所的抗癌化合物库的高通量屏幕更好的方法呢?’”兰福德说。“我们从他们的藏品中提取了这些小分子，并系统地将每个小分子添加到含有我们传感器的癌细胞中。”
赛克斯慎重地决定服用“已经被fda批准并对人体安全”的化合物，她说，包括一些之前被研究为抗癌药物的化合物。问题是，如果有的话，哪一种可以有效地提高团队所组装的人类癌细胞系中过氧化氢的浓度。
照亮了
当他们进行筛选时，研究人员寻找探针的红色荧光，这表明药物与细胞相互作用后过氧化氢水平增加。确实有这样的撞击，但在数据分析中，郝晓峰发现“很多这样的信号都高得出奇，超出了传感器的探测范围。”
研究人员进行了第二轮测试，以确保这些信号确实反映了过氧化氢水平的变化。在遍历了候选药物库后，研究人员不仅确定了在特定癌细胞中调节过氧化氢的化合物，而且还将其中一些化合物与细胞死亡联系起来。
有很多惊喜。其中一种抗真菌药物SMER3提高了过氧化氢的水平。“这是我们遇到的最令人兴奋的一个，”赛克斯说。“它能杀死酵母菌，结果证明它能有效地杀死一部分癌症。”
他们研究的另一个标题是:一种以促进肿瘤生长而闻名的主要抗癌药物氧化剂《关卡》在他们的屏幕上是一片空白。“顺铂不能诱导过氧化氢，”赛克斯说。“也许它会诱导其他氧化剂，但不是这种在一部分癌症中驱动死亡反应途径的氧化剂。”
他们的工作已经催生了新的企业。赛克斯正在与波士顿的一位临床医生合作，这位临床医生专门研究已知易受ROS缺陷影响的癌症，如结肠癌。作为论文研究的一部分，Langford在结肠癌细胞上测试了SMER3。“它非常有效地杀死某些细胞系，”Hao说，“我们想更好地了解它，了解它是否安全，以及它确切地针对哪些细胞通路。”
赛克斯说，下一步包括转移到携带患者来源性癌症的动物模型，并最终转移到患者群体。
除了过氧化氢，赛克斯还设想利用其他在细胞中发挥关键功能的分子，这些分子也可能成为有效的抗癌靶点。“活性氮和活性硫物种可能也同样重要，值得探索。”
进一步探索
