对小鼠的研究表明，饮食是如何通过肠道微生物改变免疫系统功能的

cliché“你吃什么就像什么”这句话几百年来一直被用来说明饮食和健康之间的联系。现在，一个国际研究团队发现了这一概念的分子证明，证明了饮食如何最终通过肠道微生物组影响免疫力。

这项在小鼠身上进行的研究表明，动物摄入的食物会启动一种特定肠道微生物的代谢副产物的释放，反过来，这种副产物会调节动物的肠道免疫。

该研究结果发表在11月10日的《美国科学》杂志上自然，为饮食、肠道菌群和免疫功能之间复杂的相互作用提供了统一的解释。它们是哈佛医学院、布莱根妇女医院、首尔国立大学和澳大利亚莫纳什大学的科学家合作的结果。

实验确定了一种微生物分子，其合成和释放受宿主饮食的影响。反过来，这种分子刺激被称为自然杀伤(NK) T细胞的细胞子集的激活和信号传递，这些细胞参与免疫调节，并与一系列炎症疾病有关。

哈佛医学院布拉瓦尼克研究所免疫学教授、该研究的资深作者丹尼斯·卡斯珀说，虽然科学家们长期以来一直推测饮食在免疫健康中起着作用，但这项新研究阐明了这种相互作用背后精确的分子级联。

Kasper说:“我们已经展示了饮食是如何通过肠道中的微生物中介影响免疫系统的，这是饮食-微生物-免疫三位一体发挥作用的一个非常突出的例子。”“这项工作真正做的是从头到尾提供了一个循序渐进的途径，解释了这三者是如何以及为什么起作用的，以及饮食最终是如何影响免疫系统的。”

研究人员说，如果在更大的动物身上得到证实，最终在人类身上得到证实，这些发现将有助于设计小分子治疗方案，从而增强肠道和整体免疫力。

“肠道微生物产生分子具有巨大的结构多样性。我们使用微生物和化学工具来阐明这些分子是如何由肠道细菌合成的，以及它们是如何在宿主肠道中起作用的，”研究第一作者Sungwhan Oh说，她是布里格姆妇女医院实验治疗和再灌注损伤中心的首席研究员，也是Kasper实验室的前博士后。我们的发现对微生物群、饮食和免疫功能并提供了有趣的线索，说明我们内部邻居产生的分子如何用于设计疗法。”

在一系列实验中，研究小组确定了由小鼠肠道中膳食氨基酸代谢分解引发的免疫信号级联。这个多步骤的途径开始于动物食用含有支链氨基酸的食物，这样命名是因为它们的一个分子链的树枝状结构。支链氨基酸随后被b . fragilis一种寄居在肠道内的微生物，由一种特殊的酶转化为同样具有支链的糖脂分子。b . fragilis然后释放出支链分子，这些分子被一类免疫信号细胞发现并捕获抗原递呈细胞这反过来又会诱导NK T细胞通过上调炎症控制基因和免疫调节化学物质来锻炼它们的免疫调节反应。

值得注意的是，实验证明是链结构的分支启动了级联。这种分子的直链版本没有产生同样的效果。此外，研究小组还发现b . fragilis改变其代谢的糖脂分子的结构，使它们能够更好地与特定免疫细胞上的受体结合，并启动信号级联，最终降低炎症。

这项工作还表明，小鼠消耗的三种不同支链氨基酸中的每一种都对细菌脂质分子产生了略微不同的结构变化，从而导致与免疫细胞结合的不同模式。

首尔国立大学的化学教授Seung Bum Park和哈佛大学的研究团队合成了23种不同的微生物免疫调节分子，以确定每种分子如何与调节炎症的免疫细胞相互作用。

哈佛大学研究小组的实验表明，实验室合成的支链脂质分子诱导NK T细胞释放免疫信号化学物质IL-2，而实验室制造的直链脂质分子则没有。这样激活，NK T细胞，反过来诱导调节免疫的基因的表达，而不是驱动炎症的基因的表达。

澳大利亚莫纳什生物医学发现研究所的生物化学和分子生物学教授Jamie Rossjohn使用结构生物学的方法，阐明了脂质结构如何与抗原提呈细胞结合，抗原提呈细胞是一种让NK T细胞产生抗炎化学物质的免疫细胞。

在最后一步，研究人员用支链糖脂分子治疗患有溃疡性结肠炎的小鼠。接受支链分子处理的动物比未接受处理的动物表现得更好。它们不仅体重增加，而且当研究人员在显微镜下检查小鼠的肠道细胞时，他们观察到这些细胞也有轻微的结肠炎症迹象。

总的来说，这些实验为之前观察到的这类由肠道微生物产生的糖脂的抗炎作用提供了结构和分子上的解释b . fragilis．

Rossjohn说:“这项工作提供了一个基于跨学科发现的研究的很好的例子，旨在回答生物医学科学中的一个主要问题，即免疫系统如何通过饮食和微生物群之间的相互作用来调节。”

2014年，Kasper和同事发表了一篇论文研究表明糖脂分子释放b . fragilis对肠道有抗炎作用，并保护小鼠免受结肠炎，但科学家不知道这些分子是如何由微生物构成的，也不知道赋予抗炎作用的糖脂的具体结构特征。目前的研究回答了这个问题，证明了这种特殊生物体产生的糖-脂分子是支链的，正是这种支链结构允许它们以一种抑制免疫细胞促炎信号的方式与免疫细胞结合。

Kasper说:“我们的新研究表明，脂质结构的分支引发了一种非常不同的反应——结构上的分支引发了一种抗炎反应，而不是促炎反应。”

研究人员说，这一发现带来了希望，即这些NK T细胞介导的炎症性疾病有朝一日可以用实验室制造的抑制炎症的微生物分子来治疗。

Kasper说，NK T细胞(由微生物分子最终激活的免疫细胞，以控制小鼠的结肠炎症)的确切功能尚不清楚。然而，考虑到这些细胞排列在人类胃肠道和肺部，也在肝脏和脾脏中发现，它们可能在癌症中发挥着重要作用免疫调节．之前的研究也指出了这一点细胞可能与一系列炎症有关，包括溃疡性结肠炎，以及可能的作用在呼吸道炎症的情况下，如哮喘。

Kasper说:“我们永远无法从细菌中分离出足够的免疫调节分子用于治疗，但它的美妙之处在于，现在我们可以在实验室中合成它们。”“我们的想法是，我们将有一种药物可以调节结肠及其他部位的炎症。”

合著者包括T. Praveena, Heebum Song, Ji-Sun Yoo, Da-Jung Jung, Deniz Erturk-Hasdemir, Yoon Soo Hwang, ChangWon Lee, Jérôme Le Nours, Hyunsoo Kim, Jesang Lee和Richard Blumberg。