药物用于阿尔茨海默病治疗胶质母细胞瘤可能持有的承诺

克利夫兰诊所的新研究发现,药物最初旨在帮助治疗阿尔茨海默病为胶质母细胞瘤可能持有的承诺,最常见的原发性脑肿瘤和致命的类型。研究结果发表在自然癌症。

一种叫BACE1抑制剂的药物曾经最期待的候选人治疗阿尔茨海默氏症。他们的行为通过抑制蛋白质称为BACE1,负责生产β-amyloid斑块在大脑中,阿尔茨海默病的主要特征之一。在贫穷的功效临床试验然而,神经科学领域已经离开BACE1抑制剂。

有趣的是,BACE1也表示一类免疫细胞与肿瘤有关巨噬细胞(tam)——被发现肿瘤微环境或实体肿瘤的非癌症细胞成分。肿瘤相关巨噬细胞在胶质母细胞瘤特别丰富,促使研究小组,由Shideng包,博士想知道BACE1抑制剂可能是有效的治疗或预防高度侵略性的脑癌。

”主要有两种类型的tam,”鲍博士解释道,他领导着癌症干细胞研究中心。“大多数tam肿瘤促进,有助于治疗抵抗,但也有一些抑制肿瘤。如果我们可以开发一种治疗操纵这个满载尺度,这样有更多的肿瘤抑制TAMs-perhaps我们可以更好地治疗胶质母细胞瘤”。

在这项研究中,研究人员筛选提供广泛的化合物对肿瘤促进巨噬细胞识别最有前途的候选人(加以改进),揭示一个叫做mk - 8931 BACE1抑制剂(verubecestat)。他们发现,治疗来自人体的临床前模型胶质母细胞瘤肿瘤抑制巨噬细胞与verubecestat重新编程加以改进(斯塔姆)。结果,更丰富的斯塔姆帮助摧毁肿瘤细胞,包括神经胶质瘤干细胞细胞,这是一个特别的癌症肿瘤细胞能够自我更新和增殖。

“我们发现,这些变化显著降低肿瘤的生长。的好处是更加明显verubecestat管理结合低剂量辐射的时候,因为这增强了TAM渗透进了肿瘤保。”博士说。

更多的研究是必要的,但包博士的研究表明,verubecestat加以转换成斯塔姆的能力可能与三个分子的活动,包括白介素(白介素6)及其受体sIL-6R以及STAT3(信号传感器和转录的激活3)。这些分子,连同BACE1-which大量表达于本文方法比sTAMs-form信号级联,最终帮助维持pro-cancer属性加以改进。抑制BACE1,像verubecestat一样,这个信号通路中断。

“Verubecestat已经被批准用于人类,因为它之前测试对阿尔茨海默氏症,”鲍博士说,“这将有助于加速我们的翻译有前途的临床前研究。这是药物的一个主要好处repurposing-being能够从基础研究到临床试验的桥梁,这往往是一个漫长的过程。”

亏翟博士,博士后在鲍博士的实验室,是这项研究的第一作者,支持部分由国家神经疾病和中风研究所(National Institutes of Health)的一部分)。保博士,相应的作者,是员工在癌症生物学的部门。

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