干细胞样T细胞在1型糖尿病中的发现可能会改善癌症免疫治疗

对于免疫学家来说，像1型糖尿病这样的自身免疫性疾病与癌症是截然相反的。在前者中，免疫系统超速运转，无情地攻击身体自身的器官，最终导致疾病;对于癌症，免疫系统会关闭，无法发起积极的攻击来阻止癌症的形成。

为什么免疫系统在两种情况下表现如此不同?没人知道。

“这是该领域的一个真正的谜，”纪念斯隆·凯特琳癌症中心斯隆·凯特琳研究所(SKI)的肿瘤免疫学家安德里亚·希廷格(Andrea Schietinger)说癌症．

“我们认为，如果我们能弄清楚自身免疫T细胞然后我们就可以把这些信息应用到肿瘤特异性T细胞上，使它们成为更有效的癌症杀手。”

这是一个有点渺茫的机会。为了实现这一雄心勃勃的研究项目，Schietinger博士于2017年被授予美国国立卫生研究院(NIH)主任新创新者奖，这是一个专门支持高风险、高回报科学的资助机会。该项目是Schietinger博士的研究团队，特别是医学博士/博士Sofia Vaccarino Gearty的合作成果。实验室的学生，科学家Doron Betel, Friederike Dündar，以及威尔康奈尔医学院的Paul Zumbo。

现在，四年过去了，结果出来了。研究人员在该杂志上报告说自然他在2021年11月30日发表的一篇论文中指出，自身免疫T细胞继续战斗的能力依赖于一群干细胞样T细胞，这些T细胞可以不断地补充自我反应T细胞的库存。这种类型的干细胞样T细胞以前从未在自身免疫性疾病中见过，研究人员认为它可以为改善自身免疫性疾病和癌症的治疗提供重要的经验教训。

小鼠糖尿病模型

1型糖尿病是由于身体开始制造T细胞，T细胞可以特异性地识别并杀死胰腺的胰岛素生产细胞。这些细胞叫做β细胞。当80%或更多的β细胞被杀死时，身体就不能再调节血液中的葡萄糖水平，从而导致糖尿病。

为了探索1型糖尿病的独特之处，研究人员转向了这种疾病的小鼠模型，该模型密切反映了患有这种疾病的人的情况。他们使用一种技术来标记识别并杀死β细胞的“杀手”(CD8) T细胞。这使得研究人员能够看到T细胞从哪里来，到哪里去。然后，研究小组对这些T细胞进行了30多周的跟踪研究。

像所有的免疫细胞一样，CD8 T细胞在淋巴管中穿梭于全身，淋巴管周期性地与淋巴细胞相交淋巴结它们就像“仓库”，免疫细胞在这里遇到来自微生物或癌症等潜在威胁的泄密标记(称为抗原)。然后，T细胞从这些淋巴结进入组织，在那里进行攻击。在糖尿病患者的自体反应性T细胞中，细胞从胰腺附近的淋巴结进入胰腺本身，在那里它们发现并杀死β细胞。

通过仔细研究这些细胞的过程，研究人员能够看到淋巴结中的T细胞与胰腺中的T细胞相比具有一些独特的特性。特别是，淋巴结中的T细胞有标记表明它们是干细胞。胰腺中的T细胞没有这些标记。

研究人员还注意到了其他一些令人好奇的现象。T细胞在胰腺中存活不了多久。相反，它们杀死了一些β细胞，然后它们自己就死了。但是，一批新的自我反应T细胞不断到达胰腺，取代那些死亡的T细胞。

对科学家来说，这表明淋巴结中的T细胞是干细胞，可以继续再生胰腺中自我反应的T细胞。它为长期以来的困惑提供了答案，即为什么自身反应性T细胞不会像肿瘤特异性T细胞那样耗尽:它们会不断被替换。

事实上，正是自我反应性T细胞的不断替换构成了糖尿病这种自身免疫性疾病;如果T细胞没有被替换，它们就不能引起疾病，因为它们死亡得太快了。

只有少量的细胞可以引起疾病

这似乎是正在发生的事情。但是为了证明干细胞是导致疾病的原因，科学家们做了另一个实验。他们将少量这些细胞转移到一只新的小鼠身上，观察这只小鼠是否患上糖尿病。果然，只要转移10个细胞就足以在小鼠体内引起糖尿病。不仅如此，将这些细胞从新患糖尿病的老鼠转移到第三只老鼠身上，就足以使新患糖尿病的老鼠患上糖尿病。诸如此类，持续了七个多月。

相比之下，将成千上万的胰腺T细胞转移到一只新的老鼠身上不会引起这种疾病。这告诉研究人员，干细胞类细胞群是导致这种疾病的关键。

接下来，他们询问如果T细胞无法迁移到胰腺会发生什么。研究人员知道有一种药物可以阻止T细胞从淋巴结中迁移出去。当研究人员给小鼠服用这种药物时，小鼠免受糖尿病的侵袭——表面上是因为胰腺中死亡的T细胞无法被新的T细胞所取代。这个实验提供了进一步的证据，这种干细胞样细胞群在引起的重要性疾病．

这种干细胞样细胞群以前从未在1型糖尿病中被发现过，Schietinger博士认为它也可能是其他自身免疫性疾病的一个特征。

基础研究的特殊场所

六年前，Schietinger医生来到SKI时从未想过自己会从事糖尿病方面的工作。她说:“我以为作为一名肿瘤免疫学家，我的期望是只研究癌症，但事实并非如此。”“SKI非常坚定地致力于支持基础科学的发展。这也是在这里工作如此特别的原因之一。”

她和她的团队现在正在与MSK和其他机构的糖尿病专家合作，研究下一组令人兴奋的问题。

最终，他们希望能够治疗自身免疫性疾病并将这些经验转化为糖尿病帮助免疫细胞对抗癌症的时间更长