研究表明，伟哥的一种同类产品通过刺激细胞燃烧脂肪来减少肥胖
约翰霍普金斯医学院的研究人员发现，一种最初用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症和镰状细胞病的药物可以减少老鼠的肥胖和脂肪肝，并改善它们的心脏功能，而无需改变食物摄入量或日常活动。
这些发现发表在《科学》杂志上临床研究杂志研究表明，PDE9酶的一种化学抑制剂会刺激细胞燃烧更多脂肪。这发生在雄性老鼠在女性中老鼠谁的性荷尔蒙通过切除卵巢来减少，从而模仿更年期。众所周知，绝经后妇女腰部肥胖的风险增加，患心血管和代谢疾病的风险也增加。
抑制PDE9在有卵巢的雌性小鼠中不会引起这些变化，因此雌性性激素的状态在研究中很重要。
“目前，还没有一种药物被证明对治疗严重肥胖有效，但这种肥胖是一个全球性的健康问题，它增加了许多其他疾病的风险，”约翰霍普金斯大学医学院心脏病学教授、医学博士大卫·卡斯(David Kass)说。“让我们的发现令人兴奋的是，我们发现了一种口服药物，可以激活老鼠体内的脂肪燃烧，以减少肥胖和肝脏等器官的脂肪堆积心会导致疾病;这是新的。”
在这项研究之前，同一个实验室在2015年首次报告了PDE9酶存在于心脏中，并与心脏病有关高血压。阻断PDE9会增加一种被称为环GMP的小分子的数量，这种小分子反过来控制全身细胞功能的许多方面。PDE9是另一种名为PDE5的蛋白质的表亲酶，PDE5也控制着环状GMP，并被伟哥等药物阻断。PDE9的抑制剂是实验性的，所以还没有药物名称。
基于这些结果，研究人员怀疑PDE9抑制可能会改善心脏代谢综合征(CMS)，包括高血压在内的一系列常见疾病;高血糖、胆固醇和甘油三酯;和多余的身体脂肪，特别是在腰部。医学专家认为CMS是一种流行病，是心脏病、中风、2型糖尿病、癌症和COVID-19的主要危险因素。
虽然PDE9抑制剂仍处于实验阶段，但几家制药公司已经开发出了这种抑制剂，并对阿尔茨海默氏症和镰状细胞等疾病进行了人体试验。目前的小鼠研究使用了辉瑞公司(Pfizer Inc.)生产的PDE9抑制剂(PF-04447943)，该抑制剂最初用于治疗阿尔茨海默病，但最终放弃了这一用途。在这两次报告的临床试验中，超过100名受试者接受了这种药物，并且发现它耐受性良好，没有严重的不良副作用。一种不同的PDE9抑制剂目前正在对人类心力衰竭进行测试。
为了测试PDE9抑制剂对肥胖和心脏代谢综合征的影响，研究人员把老鼠放在一个高脂肪饮食这导致他们的体重增加了一倍，四个月后出现了高血脂和糖尿病。一组雌性小鼠通过手术切除了卵巢，大多数小鼠还对心脏施加压力，以更好地模拟心脏代谢综合征。在接下来的六到八周内，这些小鼠被分配口服PDE9抑制剂或安慰剂。
在没有卵巢的雌性小鼠(绝经后的模型)中，药物组和安慰剂组之间体重变化的中位数差异为-27.5%，而雄性小鼠为-19.5%。两组的瘦体重都没有改变，每天的食物摄入量和体力活动也没有改变。PDE9抑制剂降低了血液中的胆固醇和甘油三酯，并将肝脏中的脂肪减少到正常饮食小鼠的水平。PDE9抑制也改善了心脏，射血分数(测量每次心脏收缩时血液离开心脏的百分比)相对较高7%-15%，心脏质量(肥厚)的增加比安慰剂少70%。心脏质量的增加是心脏压力异常的证据。然而，这种抑制剂降低了心脏的压力。
研究人员发现，抑制PDE9是通过激活脂肪代谢的主要调节因子PPARa来产生这些效果的。通过刺激PPARa，控制脂肪进入细胞并将其用作燃料的蛋白质的基因水平得到广泛提高。当PDE9在细胞或整个动物中被阻断时，PDE9抑制对肥胖和脂肪燃烧的作用也消失了。他们发现雌性激素通常在女性体内扮演着PPARa调节脂肪的角色，但是当它的水平下降时，PPARa在调节脂肪方面变得更加重要，因此PDE9的抑制作用更大。
“实验药物没有效果的发现雌性老鼠“这表明这些性激素，特别是雌激素，已经达到了抑制PDE9刺激脂肪燃烧的效果，”进行了大部分工作的研究助理Sumita Mishra指出。“更年期会降低性激素水平，它们对脂肪代谢的控制就会转移到由PDE9调节的蛋白质上，所以这种药物治疗现在是有效的。”
根据美国疾病控制与预防中心的数据，超过40%的美国人肥胖;43%的60岁以上的美国女性(早已绝经)被认为是肥胖的。
卡斯指出，如果他的实验室在老鼠身上的发现适用于人类，那么体重250磅的人在不改变饮食或运动习惯的情况下，口服PDE9抑制剂可以减掉约50磅。
卡斯说:“我并不是建议你做一个整天躺在沙发上看电视的人，然后吃药，但我怀疑，如果结合饮食和锻炼，抑制PDE9的效果可能会更大。”下一步将进行人体试验，看看PDE9抑制剂是否对男性和绝经后女性产生类似的效果。
“PDE9抑制剂已经在人类身上进行了研究，所以临床肥胖研究应该不会那么遥远，”卡斯说。
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