果蝇研究能帮助提高癌症患者的存活率吗?
果蝇死于癌症的经历与人类罹患危及生命的肿瘤的经历似乎相差甚远，然而加州大学伯克利分校的研究人员正在发现两者之间的共同点，从而可能找到延长癌症患者生命的方法。
对果蝇的研究已经指向了一种新的抗癌症战略不同于传统的摧毁目标肿瘤或者癌细胞。相反，研究表明，对癌症释放的破坏性化学物质发起攻击可以提高生存率，改善患者的健康。
加州大学伯克利分校分子和细胞生物学教授David Bilder说:“这是对治疗的一种互补的思考方式。”“你是在试图帮助宿主应对肿瘤的影响，而不是杀死肿瘤本身。”
Bilder实验室的博士后Jung Kim最近发现，果蝇体内的肿瘤会释放一种化学物质，破坏血液和大脑之间的屏障，让两种环境混合在一起——这是许多疾病的灾难，包括感染、创伤甚至肥胖。在与加州大学伯克利分校教授David Raulet和Kaoru Saijo的实验室合作中，Kim和Bilder随后证明，老鼠体内的肿瘤会释放同样的化学物质，一种叫做白细胞介素-6 (IL-6)的细胞因子，也会导致血脑屏障渗漏。
更重要的是，他们能够延长果蝇和老鼠的寿命恶性肿瘤通过阻断细胞因子对屏障的作用。
“已知IL-6细胞因子会引起炎症。这里的新发现是这种肿瘤引起的炎症实际上导致了血脑屏障的打开。如果我们干扰这个开放过程，但不去管肿瘤，那么在同样的肿瘤负担下，宿主就能明显活得更长、更健康。”
IL-6在体内还发挥着其他重要作用，因此，为了让癌症患者受益，科学家们必须找到一种药物，既能在血脑屏障处阻断IL-6的作用，又不会改变它在其他地方的作用。但他说，这种药物有可能延长人类癌症患者的寿命和健康水平。
六年前，Bilder的团队发现，果蝇的肿瘤也会释放一种物质，阻止胰岛素的作用，这为被称为恶病质的组织浪费提供了一个潜在的解释，恶病质导致五分之一的癌症患者死亡。世界各地的许多实验室正在探索这项工作。
帮助宿主抵御肿瘤对远离肿瘤部位的组织的影响的一个好处是，它可能减少甚至消除对通常用于抑制肿瘤的有毒药物的需求。这些药物也会伤害病人，杀死健康细胞和癌细胞。
除了这些副作用外，靶向肿瘤细胞“还选择了肿瘤中的耐药性，因为肿瘤具有遗传变异——产生了一个耐药克隆，然后会导致癌症复发，”他说。“但如果你能瞄准宿主细胞，它们有一个稳定的基因组，不会对这些药物产生耐药性。这就是我们的目标:了解肿瘤影响宿主的方式，并攻击肿瘤-宿主对话的宿主端。”
Bilder和他的同事上周在杂志上发表了他们关于IL-6破坏血脑屏障的研究细胞发育，他还写了一本综述果蝇研究对理解肿瘤-宿主相互作用的影响这篇文章发表在上个月的杂志上自然评论癌症．他们的恶病质的工作出现在2015年细胞发育．
到底是什么杀死了癌症患者?
据Bilder说，科学家们仍然不确定是什么导致了许多人的死亡癌症患者．例如，肝癌显然会破坏一个对生命至关重要的器官的功能。然而，其他器官，如皮肤或卵巢，不那么重要，但人们也会在这些部位死于癌症，有时死得很快。尽管癌症经常转移到其他器官——多器官衰竭是医生列出的癌症死亡的主要原因之一——bilder质疑这是否是全部。
他说:“许多人类癌症是转移性的，但这并不能改变一个基本的问题:癌症为什么会致命?”“如果你的肿瘤转移到肺部，你是死于肺衰竭还是死于其他疾病?”
因此，他将非转移性肿瘤植入果蝇和小鼠体内，并寻找全身效应，而不仅仅是对肿瘤器官本身的影响。
癌症的一个全身性影响是恶病质，即无法维持体重，导致肌肉损耗，即使病人正在接受静脉营养。Bilder发现了一个可能的原因——癌症会释放一种化学物质，阻止胰岛素在体内储存能量——其他科学家也发现了癌症释放的其他物质，这些物质可能也是导致组织损耗的原因。
和恶病质一样，血脑屏障的破坏可能是肿瘤的另一个远距离影响。在这项新研究中，研究人员发现，阻断血脑屏障上IL-6的活性可以使患癌果蝇的寿命增加45%。实验室里的老鼠在患上并死于实验癌症之前必须被安乐死，但研究小组发现，21天后，接受了IL-6受体阻滞剂治疗的携带癌症的老鼠中有75%存活，而未接受治疗的癌症老鼠中只有25%存活。
“杀死动物的不仅仅是血脑屏障的破坏，”Bilder说。“苍蝇可以存活三到四个星期血脑屏障然而，如果它们有肿瘤，当屏障受损时，它们几乎立即死亡。所以，我们认为肿瘤导致了其他事情的发生。也许是将某种物质放入循环中，然后通过破裂的屏障，尽管也可能是某种物质从大脑进入血液。”
Bilder在苍蝇身上发现了额外的致癌化学物质，他认为这些化学物质与过多液体滞留导致的水肿和导致静脉阻塞的过量血液凝结有关。这两种情况通常伴随着癌症。其他研究人员发现，肿瘤产生的苍蝇化学物质与厌食症(食欲不振)和免疫功能障碍有关，而免疫功能障碍也是许多癌症的症状。
Bilder说，研究果蝇的癌症比研究其他动物(如小鼠和大鼠)的癌症模型有几个优势。首先，研究人员可以跟踪苍蝇直到死亡的那一刻，以确定真正导致死亡的原因。出于伦理考虑，研究人员不允许脊椎动物受苦，因此研究动物在自然死亡前被实施安乐死，从而无法充分了解死亡的最终原因。对于这些动物，肿瘤的大小被用作评估动物生存机会的指标。
“我们对直接观察生存和寿命的潜力感到无比兴奋，”他说。“我们认为这是一个真正的盲点，让科学家们无法解决肿瘤如何在其局部生长之外杀伤的问题。这并不是说肿瘤的大小具有误导性，但果蝇为我们提供了一种观察癌症活动的补充方式。”
虽然大多数啮齿动物癌症研究只涉及几十只动物，但果蝇实验可以涉及数百只个体，这提高了结果的统计显著性。果蝇繁殖速度快，自然寿命短，因此可以更快地进行研究。
Bilder承认，果蝇和人类只是远亲关系，但在过去，这些果蝇——黑腹果蝇——在了解肿瘤生长因子和致癌基因方面发挥了关键作用。果蝇现在也可能是了解癌症系统性影响的关键。
他说:“苍蝇不仅会长出类似于我们20年前描述的人类肿瘤的肿瘤，而且我们现在看到，宿主的反应在恶病质、凝血功能、免疫反应、细胞因子产生等所有这些方面都有显著的相似之处。”“我认为它(肿瘤宿主的反应果蝇)是一个超级富裕的地区。我们的希望是引起人们对这一领域的关注，并吸引其他人从苍蝇的角度，从癌症生物学和临床医生的角度来研究这一领域。”
这篇新论文的共同作者包括加州大学伯克利分校博士后庄秀春、研究生娜塔莉·沃尔夫和前博士生克里斯托弗·尼科莱。
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