对接肽,锁,缓慢打开可能路径治疗阿尔茨海默氏症

治疗阿尔茨海默病进展缓慢得令人沮丧。在休斯敦的一群科学家建议不满一个很小的规模对治疗可能会导致一个新的路径。

休斯顿大学的研究人员(呃)和莱斯大学,与水稻相关理论生物物理学中心(联合体),通过实验和计算发现,β淀粉样蛋白肽,小分子丰富的大脑,经过几个中间阶段的挫败感,因为他们“码头和锁”的原纤维增长。

折叠蛋白质倾向于寻找最简单的方法得到其功能形式。同样的,β淀粉样蛋白肽寻找最简单的方法绑定到的原纤维增长,但有时计划当原子之间的积极的和消极的力量不要立刻调整。

当他们终于对齐,日益增长的原纤维形成粘性斑块与老年痴呆症和其他神经系统疾病。新研究美国国家科学院院刊》上显示,可能是药物开发利用肽的沮丧的中间状态稳定原纤维技巧和阻止进一步的聚合。

呃化学和生物分子工程师彼得·Vekilov说这不是一段看β淀粉样蛋白原纤维生长在他的实验室里。“先前的研究,观察fibrilizing蛋白质与原子力显微镜聚焦于更奇异的行为,因为β淀粉样蛋白纤维与一个稳定的增长率是一种无聊,”他说。

“但是我很着迷,因为相关的增长率肽的浓度溶液中有大量的信息,”Vekilov说。“这有助于测量速率常数,量很容易模式。”

他说大米物理学家彼得Wolynes的实验室专门建立计算机模型的蛋白质和染色体折叠,建议扰乱尿素的稳定增长,已知变性(或发展)的蛋白质,淀粉样原纤维是如何形成的可能提供有用的数据。它确定了。

“发生了一件奇怪的事,”Vekilov说。“尿素纤维更不稳定,这意味着分子在纤维之间的债券变得不那么强烈。但它也使他们成长得更快。这是一个非常严重的矛盾,违背了化学的经验规则。

“但是有经验规则,然后有基本法律,”他说。“我们认为,这是想告诉我们什么。”

进一步实验表明,尿素”动摇了错误的肽键,“Vekilov说。“这让须根生长更快但也显示我们中间沮丧的步骤。大的是我们现在有证据表明,在沮丧的原纤维有一个皇冠,无序肽链试图码头和锁,这些是制药的目标。

“这是非理性的阻止每一个肽,因为有可能他们100000倍有须根技巧,”他说。”的美丽我们发现原纤维提示是一个阿基里斯的脚跟fibrilization,所有我们要做的就是阻止复杂小费。”

Wolynes指出有迹象表明的挫败感早期的研究了故障在原纤维聚合的证据。“从实验出现了两件事,”他说。“一个是,几乎所有的人使用β淀粉样蛋白增长动能模型太简单了。这不是意外。变性改变平衡的另一种是,它还可以改变的速度折叠的方式告诉你的过渡状态出现。

“在前面的纸纤维成核,我们说,它看起来就像有一些奇怪的过程过渡态的蛋白质必须回溯,“Wolynes说。“所以彼得去调查,我认为他是第一个这样做的人。”

他说有一个办法阻止纤维从种植可以帮助解决一个长期存在的分歧科学家是否原纤维导致神经系统疾病或从另一个嫌疑人,保护大脑特别纠结的τ蛋白。

“我们的想法是毒药的提示,以便它不能生长,而不是破坏整个须根,“Wolynes补充道。“当然,进入大争论纤维是否好或坏。”

计算模型可能显示逮捕纤维可以阻止阿尔茨海默氏症的影响或使情况变得更糟。无论哪种方式,Wolynes说科学家们将有一个更明确的答案。

“在我看来,有趣的是提供一个新的目标,我们将探讨一些可能的药物,可以改变的性质,”他说。“不管怎样,这些分子将提供有趣的工具来理解原纤维增长是如何发生的。”

研究生Yuechuan徐(Alex)呃,Kaitlin克纳普的大米是该论文的作者。合作者是大米博士后研究员尼古拉斯·谢弗和亚兰Davtyan访问教员;嗯校友Mohammad Safari,现在普林斯顿大学的博士后研究员;和凯尔勒,呃校友和前水稻研究实习生。Vekilov是约翰和丽贝卡·摩尔教授化学和生物分子工程和化学教授哦。Wolynes湄Bullard-Welch基金会教授教授科学和化学、生物科学、物理学和天文学,主任的联合体。

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