精准医疗有助于识别早期肾脏疾病中的“危险快速下降者”

在美国，糖尿病是肾衰竭的主要原因，但确定1型或2型糖尿病患者患有进行性肾病的高风险从来没有确切的科学依据。

从历史上看,评估肾脏功能这意味着观察估计的肾小球滤过率(计算血液被肾脏过滤的程度)和尿白蛋白排泄率(检测由肾脏过滤的蛋白质白蛋白含量的尿液测试)。然而，这两种测试对早期糖尿病的预测能力都有限肾脏功能正常。

1型和2型的治疗方法糖尿病肾病尽管有不同的生物学原因，但也遵循了类似的策略。

现在，有了更先进的技术，一个多机构的国际研究团队试图了解脂类生物标志物可以预测糖尿病肾病的进展，以及这些预测因子在1型糖尿病和2型糖尿病之间的差异。

这项病例对照研究发表在糖尿病护理该研究包括800多名1型糖尿病患者，因为2型糖尿病患者一直是该研究的主要作者Farsad Afshinnia医学博士发表的先前研究的目标，Farsad Afshinnia是密歇根大学健康学院(密歇根医学院的一部分)和密歇根奥布莱恩肾脏转化中心(密歇根大学医学院的一部分)的肾脏学家。

病例组是肾功能迅速下降(通过估计肾小球滤过率的大幅下降来衡量)的患者，与在4年随访期间显示肾功能保留(估计肾小球滤过率的最小下降)的对照组受试者相比。

值得注意的是，Afshinnia和他的团队发现1型和2型患者之间糖尿病肾病的脂质预测因子存在差异，当肾小球滤过率和尿白蛋白排泄等肾功能标准标志物正常时，这些生物标志物可以在早期糖尿病中被识别出来。

在密歇根大学JDRF卓越中心工作的Afshinnia说:“这些发现不仅为风险分层提供了一个平台，而且还提示了进行性肾脏疾病的潜在机制。”“了解这一机制可能是未来治疗干预的目标。”

检验假设

在早期对2型糖尿病患者的研究中，Afshinnia和资深作者Subramaniam Pennathur，医学博士，同时也是密歇根大学健康中心的肾脏学主任和密歇根奥布莱恩肾脏转化中心主任，已经表明某些脂类会影响2型糖尿病患者糖尿病肾病的进展。

然而，对于2型糖尿病来说，脂质改变是由胰岛素抵抗介导的。

由于1型糖尿病患者和正常肾功能通常对胰岛素敏感，研究小组预计，1型糖尿病患者肾脏疾病进展的生物标志物将不同于2型糖尿病患者。

具体来说，阿弗辛尼亚、彭纳瑟和他们的研究团队假设，会有一种独特的循环模式游离脂肪酸在1型和2型糖尿病之间，酰肉碱和甘油脂，明确了体内哪些生物标志物会导致肾功能的快速或缓慢衰退。

“这两种类型的糖尿病都会导致糖尿病性肾脏疾病，之后需要透析或移植，”彭纳瑟说。“目前糖尿病患者的护理标准是优化他们的血糖和血压控制，但在肾功能正常的患者中缺乏更好的肾功能下降生化指标。”

以这种方式使用精准医疗可以准确地识别出患有1型或2型糖尿病的患者中未来容易出现肾功能丧失的患者。

发现潜在机制

在对800多名1型糖尿病研究参与者的300多种脂质进行量化后，研究人员发现47种脂质在快速和缓慢肾功能衰退之间存在显著差异。

重要的是，三种不同的循环游离脂肪酸(FFA 20:2、24:3和18:2)的血浆浓度在快速下降时远高于缓慢下降时。

研究小组进一步发现，1型糖尿病患者糖尿病肾脏功能可能迅速下降:

• 血浆中不饱和游离脂肪酸、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的丰度较高，其sn-1甘油主链上含有不饱和酰基
• 血浆中饱和游离脂肪酸、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的丰度较低，其sn-1甘油主干处有饱和酰基。

患者尿液中蛋白白蛋白的存在与否不影响任何脂类的改变。

然而，也许最值得注意的发现是磷脂酶A1和A2的潜在作用，这些酶将磷脂分解为脂肪酸酰基链和溶血磷脂，是影响脂肪酸快速下降的潜在机制。

Pennathur说:“这种脂质面板仅对1型糖尿病肾病是独特的。”“这表明存在一个独特的1型糖尿病肾病特定风险标志物小组。在未来的研究中，我们可能会操纵磷脂酶A1和A2，看看它是否是预防糖尿病肾病早期进展的潜在靶点。”

“我们的发现表明，有一组脂质可以预测快速下降在这种1型糖尿病肾病的早期阶段，两者都对肾功能有影响肾小球滤过率以及尿白蛋白-肌酐的比例都是正常的，”Afshinnia补充道。

他继续说，这开辟了对抗糖尿病肾病的新战线，通过在肾功能可以保留的情况下利用预防策略，而不是在损害已经不可逆转的情况下对抗晚期疾病。