为什么相同的突变会导致不同类型的癌症

为什么某些基因的改变只会导致人体特定器官的癌症?德国癌症协会(DKTK)、慕尼黑工业大学(TUM)和大学医学中心Göttingen的科学家现在已经证明，来自不同器官的细胞对激活癌症驱动因素突变的敏感性不同:胰腺或胆管前细胞中的相同突变会导致根本不同的结果。研究小组首次发现，组织特异性遗传相互作用是胆道和胰腺上皮对致癌基因转化的不同易感性的原因。新的发现可以指导未来更精确的治疗决策。

在治疗胰脏和胆道癌在过去的几十年里，迄今为止没有有效的靶向治疗方法。“胰腺癌和肝外胆管癌患者的情况仍然非常令人沮丧，大约只有10%的患者存活5年，”慕尼黑工业大学Klinikum rechts der Isar大学DKTK转化性癌症研究教授Dieter Saur说。

DKTK是一个以位于海德堡的德国癌症研究中心(DKFZ)为中心的财团，该中心与德国各地大学的肿瘤专家中心建立了长期合作伙伴关系。

“为了发现改善这些患者预后的新治疗策略，必须了解以组织特异性方式驱动这些肿瘤的基本遗传网络和相互作用。这将在未来实现高度精确的分子干预。”

研究小组观察了小鼠胆道癌和胰腺癌的发展，用含有与人类癌症相同突变的版本取代了正常的致癌基因PIK3CA和KRAS。这些癌基因在肝外胆管和胰腺的共同前体细胞中的表达导致了非常不同的结果。携带PI3K基因突变的小鼠主要发展为胆道癌，而携带KRAS基因突变的小鼠则只发展为胰腺癌。

这是出乎意料的，因为这两种基因在两种人类癌症类型中都发生了突变。随后的分析发现了不同组织类型对致癌转化的不同敏感性的基本遗传过程。

“我们的研究结果是解决肿瘤学中最大的谜团之一的重要一步:为什么某些基因的改变只会导致特定器官的癌症?”新出版物的第一作者Chiara Falcomatà说。“我们对小鼠的研究揭示了基因如何合作导致不同器官的癌症。我们确定了主要的参与者，它们在肿瘤发展过程中发生的顺序，以及它们如何将正常细胞转变为威胁性癌症的分子过程。这些过程是新疗法的潜在靶点。”

在小鼠中，研究小组发现了一个逐步的基因改变过程，这推动了这些癌症类型的发展。一些合作基因事件过度激活PI3K信号通路，使其癌变。另一些则会破坏调节蛋白，使其抑制癌症进展的能力失效。

“了解不同癌症类型的基因相互作用将指导未来更精确的治疗决策”Günter Schneider，大学医学中心转化癌症研究教授Göttingen。“我们在小鼠中设计特定基因改变的能力使我们能够研究癌症基因的功能，并模拟特定的癌症亚型。这种小鼠模型对于在临床试验中使用抗癌药物之前测试它们也是非常宝贵的。”

“我们的研究表明，癌基因的功能取决于组织类型和其他基因的改变，”慕尼黑工业大学教授、DKTK研究员罗兰·拉德(Roland Rad)说。“这些致癌基因需要劫持特定组织的固有信号网络才能导致癌症的发生。有趣的是，这样的网络只存在于特定的组织类型中，使它们容易发生癌症。”

这些发现对治疗干预具有重要意义。“多个组织特异性基因相互作用驱动癌症进展的概念表明，没有单一基因可以预测肿瘤的反应性癌症一种特殊的疗法，”索尔说。“在未来，从机制上理解治疗反应和耐药性的组织特异性决定因素是将精准医疗推向下一个水平的关键。”

包括Dieter Saur和Roland Rad在内的几位作者都就职于TUM的transllatum癌症转化研究中心。在这个跨学科的研究机构，医生与来自自然科学和工程领域的同事一起研究癌症疾病的原因、诊断和潜在治疗方法。