额颞叶痴呆的早期迹象中发现个性化脑瀑样

额颞叶痴呆是一群的致命和衰弱的大脑疾病没有治愈。在7月26日发表的一篇文章细胞,西奈山医学院研究人员描述他们能够重建的损害在广泛研究形式的疾病日益增长的特殊类型的大脑在培养皿瀑样。这种形式的疾病是由基因突变引起的τ,一种蛋白质,它是阿尔茨海默病和其它痴呆的一个特点。通过研究这些瀑样,科学家们发现突变τ蛋白可能会触发一个特定类的神经元的死亡被认为是脆弱的额颞叶痴呆。他们还显示,可以防止这些神经元的死亡与实验药物治疗瀑样,最初设计来对付克罗恩氏病。

“额颞叶痴呆是一种毁灭性的疾病患者和他们的亲人。理解痴呆的原因可能是很困难的,因为大部分的大脑损伤发生之前任何症状出现。它就像试图解开的事件创建了一个犯罪现场。在这项研究中,我们能够模型病理学的许多方面在病人的大脑把V337M突变τ,“DPhil,主任艾莉森·m·Goate说,罗纳德·m·勒布西奈山,阿尔茨海默病中心和该研究的资深作者。“我们的研究结果确定了几个非常早期的转录组和蛋白质组的变化,导致τ病理学的形成和神经元死亡。我们的目标是,帮助研究人员开发出新的治疗方法对额颞叶痴呆,防止病人和他们的家属所经历的痛苦。”

额颞叶痴呆是一种罕见的痴呆,通常发生在40至60岁。它影响前面和侧面(时间)的大脑区域,导致行为变化和困难说话和思考。

这项研究是由凯瑟琳·鲍尔斯博士,讲师在西奈山Goate博士的实验室。与神经干细胞研究所的科学家们在伦斯勒理工学院(NSCI),纽约,华盛顿大学圣路易斯,密苏里州,波士顿马萨诸塞州总医院和南加州大学,洛杉矶,研究者创造了成千上万的脑瀑样从诱导多能干细胞(万能)。

诱导多能干细胞是由基因和化学改变一个人的皮肤或血液细胞为新生儿干细胞,它有潜力成为任何细胞在体内。从这些干细胞,NSCI创造了成千上万的脑organoids-miniature和组织在人类身体的简化版本强化学习的科学团体合作。

“诱导多能干细胞是强大的工具。他们允许研究人员研究每个病人的个性化疾病在培养皿中,“说莎莉殿博士科学主任NSCI和该研究的资深作者。“在这项研究中我们能够把这个想法更上一层楼。通过结合iPSC -瀑样技术与高通量单细胞基因活动的分析,我们可以得到更好的看看可能会发生在一个病人的大脑在疾病发展的早期阶段,甚至在症状出现。”

在这项研究中,研究人员检测了瀑样的增长和发展来源于三个病人的干细胞,他们把V337M突变τ。然后比较他们的结果与观察到“同基因的“控制瀑样。控制干细胞来自患者的致病突变基因修正。

经过六个月的增长,神经退化被认为在瀑样的迹象。最明显的是,patient-derived瀑样兴奋性神经元较少比来自控制细胞,证明τ突变足以导致更高水平的细胞死亡的神经元的特定类。谷氨酸兴奋性神经元通常在应对火灾的神经化学和死在异常高的水平额颞叶痴呆。的patient-derived瀑样也有有害的版本的τ蛋白水平较高和高水平的炎症。

“兴奋性神经元细胞死亡,τ蛋白沉积,炎症是典型特征的损伤出现在许多形式的额颞叶痴呆,”鲍尔斯博士说。“接下来我们想知道的是:什么是之前发生的细胞和分子过程的出现这些疾病特征?”

研究人员发现线索通过检查两个,四个月大的瀑样。

例如,两个突变瀑样似乎处于高浓度的细胞压力,而四个月大的自噬的开发问题,或蛋白质的回收。结果还指出,在这几个月的兴奋性神经元成熟更快突变瀑样比控制。

其他实验表明,这些变化可能是一个复杂的交互的副产品之间突变τ,兴奋性神经元基因和蛋白质ELAVL4控制基因活动绑定核糖核酸(RNA)分子。

“我们的研究结果表明,V337M突变τ引发恶性循环使兴奋性神经元的大脑承受着巨大的压力。它加速生产所需的新的蛋白质成熟但防止处理的蛋白质所取代,”鲍尔斯博士说。

进一步的实验支持这种想法。例如,兴奋性神经元在突变瀑样不太可能生存在有毒的谷氨酸水平比控制瀑样。之后,研究人员发现,这可能是阻止apilimod,一种实验性药物旨在改变细胞的蛋白质回收系统。换句话说,研究人员认为没有glutamate-induced水平细胞死亡之间的突变体和控制与apilimod瀑样当他们处理样品。

“脑瀑样等工具的帮助下,我们可以模型和学会理解痴呆的原因,“Goate博士说。“希望有一天我们将开发有效治疗额颞叶痴呆和其他痛彻心扉的神经退行性疾病。”

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