阿尔茨海默氏症连接的酶复合物“扣紧”，以便通过细胞安全行程

由Wim Annaert（Vib-Ku Leuven）领导的研究团队发现了伽马 - 分泌酶的早期组装，伽马分泌酶的早期组装与许多细胞过程有关，包括众多细胞过程，包括发展阿尔茨海默氏病。在第一步中，形成了二合一的子复合物，它们独立退出ER，然后才组装成一个四亚基复合物。这种“扣紧”机制被认为可以防止过早组装和活动。新见解非常相关，因为伽马分泌酶是阿尔茨海默氏症和其他疾病的重要潜在治疗靶点。

参与斑块生产的酶复合物

γ-分泌酶是裂解的酶淀粉样前体蛋白，产生了一种称为淀粉样ββ的小肽，这是在受阿尔茨海默氏病影响的人群中发现的斑块的主要成分。自从发现其对疾病的影响以来，γ-分泌酶一直被研究并作为潜在的治疗靶点进行了研究，但其在体内的作用比产生淀粉样蛋白要广泛得​​多。

我们现在知道，伽马分泌酶是由四个组件组成的复杂，其中两个具有多个同源物，从而产生了各种具有不同亚细胞分布的复合物，为底物选择性提供了基础。所有四个γ-分泌酶的成分都是跨膜蛋白，它们在同层插入内质网（ER）中。但是，到目前为止，这四个亚基如何在如此稳定的酶复合物中组装在一起。

解剖装配线

Vib-Ku Leuven大脑和疾病研究中心的Annaert实验室专门研究膜运输，并且在研究伽马分泌酶复合酶复合物方面具有悠久的记录。通过结合生物化学和高分辨率成像，他们现在发现了γ-分泌酶组装过程的早期步骤。

“为了剖析大会步骤，我们使用了加州大学伯克利分校的兰迪·施克曼（Randy Schekman）开发的一种方法（他于2013年获得了贵族医学奖），并与之合作。这四个亚基是在ER中形成的，以这种方式阻止了单个亚基的过早分解。” Wim Annaert说。“这些二聚体仅在ER-Exit及其向高尔基体复合物的过渡之间完全组装成γ-分泌酶配合物。”

只有完全组装的复合物通过高尔基体在不同的蜂窝室中运输到其最终目的地。

有趣的是，二聚体组装签名在伽马分泌酶的高分辨率结构中保持可见，这表明二聚体组件的“扣紧式模型”：二聚体的一侧充当“扣子”，而另一侧则通过皮带作为皮带，并通过皮带。互动使完整的复合物固定在适当的位置。

Annaert说：“这种'扣紧'机制可以阻止底物的过时处理。”“鉴于从发育过程到癌症和阿尔茨海默氏症控制的底物和途径范围广泛，因此，这种组装过程的精确调整允许进一步对伽马分泌酶活性的时空调节。”

洞察力非常相关，因为复杂组装过程中的问题也可能对由受的许多生理和病理过程产生重大影响伽马分泌酶。