一项研究发现了恢复癌症治疗有效免疫细胞的方法

路德维希癌症研究所的一项研究发现了如何恢复抗癌免疫细胞中一个强大但功能惰性的子集，这种细胞通常在肿瘤中发现，用于癌症治疗。

由路德维希·洛桑的何平之和École理工学院Fédérale de洛桑的李唐领导的这项研究描述了一种被称为白细胞介素-10的免疫因子如何协调“最终耗尽”的肿瘤浸润T淋巴细胞(TILs)的功能恢复，到目前为止，这种T淋巴细胞已被证明不受免疫疗法的刺激影响。它还表明，当与组合应用时，该因子细胞疗法可以消除黑色素瘤和结肠小鼠模型的肿瘤癌症．研究结果发表在最新一期的自然免疫学．

“我们首次发现，终末耗尽的til可以直接恢复活力，从而恢复其强大的抗癌活性，而这种活力是通过代谢重编程实现的细胞这是由白细胞介素-10引起的，”何说，他是洛桑路德维希癌症研究所的副成员。

肿瘤内的氧气和重要营养物质被剥夺后，TILs最具杀伤力癌症细胞通常被推入一种被称为疲惫的顽固的迟缓状态。最近的研究已经确定了两种不同类型的耗尽til。一种被称为“祖细胞枯竭”TILs，它能以名义效率识别癌细胞，并在免疫疗法PD-1封锁下增殖。但正是它们的后代——“最终耗尽”的til，才最有能力检测和摧毁癌细胞。然而，他们有功能障碍，容易自我毁灭，完全无法增殖。

“即使是PD-1封锁也无法恢复这些最终耗尽的til的功能，”Ho说。“事实上，许多患者对PD-1阻断没有反应，因为他们的肿瘤缺乏前体耗尽的til，只有终末耗尽的til。这就是为什么研究人员正在寻找方法来恢复最终耗尽的T细胞用于癌症治疗。”

有三条证据促成了这项研究。首先，何猷君和他的团队最近显示最终耗尽的til可以通过恢复线粒体的健康来恢复功能。线粒体是细胞中产生能量并帮助调节新陈代谢的豆状细胞器。其次，已知IL-10可以刺激抗癌免疫反应，并已在早期临床试验中作为肺癌的一种治疗方法进行测试，尽管结果好坏参半。最后，IL-10最近被发现可以恢复线粒体的适应性和重编程代谢免疫细胞被称为巨噬细胞。

Ho和他的同事想知道IL-10是否也会同样影响终末精疲力竭的til。

为了找到答案，他们在过继细胞疗法(注入靶向肿瘤的T细胞来治疗癌症)中加入了一种经过工程设计的长寿版本的IL-10 (IL-10/Fc)，并在患有黑色素瘤的小鼠模型中测试了这种组合。与单独使用IL-10/Fc和单独使用ACT相比，治疗提高了末端耗尽的TILs的数量和功能，并导致90%的治疗小鼠的肿瘤消退和治愈，只有有限的消退，而单独使用ACT则没有。值得注意的是，80%存活的小鼠对癌症产生了免疫记忆，在治疗两个月后自发地排斥移植的相同肿瘤。

Ho说:“这表明，如果IL-10被添加到ACT中，它可以提供对癌症生长的长期保护。”

研究人员还在CAR-T细胞上测试了IL-10/Fc, CAR-T细胞被设计成靶向含有特定分子标记的癌细胞。IL-10/Fc处理的CAR-T细胞诱导大约90%的小鼠完全治愈结肠癌肿瘤。

Ho、Tang及其同事发现IL-10/Fc特异性作用于终末衰竭的til，而不是前体衰竭的til。他们还表明，它会重新规划最终耗尽的tils的新陈代谢——从它们从营养物质中提取能量的过程开始。这进而导致它们的基因表达程序发生全面变化，从而驱动它们的功能重新激活和增殖。IL-10/Fc对人类TILs和CAR-T细胞也有同样的作用。

“有了IL-10，我们重置了最疲惫的抗癌士兵的能量生成计划免疫反应并恢复了他们的杀戮能力肿瘤细胞,”何说。

研究人员现在正在研究代谢重编程改变末端耗尽TILs基因表达模式的精确机制。他们还在进行临床前研究，以推进他们的发现在人类中的应用癌症治疗．

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