癌症中的线粒体DNA:小基因组，大影响

线粒体现在很流行，从运动生理学家、运动科学家到分子生物学家和临床医生，都在研究这些不同寻常的细胞器。

鉴于它们作为代谢和能量中心的地位，以及它们在控制中的核心作用细胞死亡在美国，线粒体也是许多人关注的一个领域癌症科学家。然而，癌症中线粒体生物学的一个重要方面仍未得到充分探索;线粒体DNA (mtDNA)

线粒体DNA是一种物理上和遗传上独特的DNA片段，通过母系代代相传，只存在于线粒体内。我在英国癌症研究所比特森研究所的实验室，与Ed Reznik博士领导的美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的科学家合作，最近的工作揭示了mtDNA突变对癌症的重大影响。了解这一点可以为疾病预后提供新的指标，并为未来的治疗提供新的重点。

线粒体——一个跨王国的谜

在分子水平上，哺乳动物线粒体的成分是由病毒、细菌和真核生物组装而成的。因此，我们今天在人类细胞中看到的细胞器是一种跨王国的混合物，与它的任何祖先都不完全相似。

人类线粒体dna是一个很小的基因组，只有16569个碱基对长。为了与它的细菌血统保持一致，mtDNA也是环状和多复制的——每个细胞中都有数百到数千个拷贝。mtDNA在遗传上非常紧密，只编码13种蛋白质，所有这些蛋白质都是氧化磷酸化(OXPHOS)复合物的核心亚基。

这些OXPHOS复合物只在线粒体中发现，在人类生物学中是独一无二的，因为它们是由来自两个独立基因组的基因编码的蛋白质形成的唯一细胞结构。核DNA提供OXPHOS所需蛋白质的90%左右，mtDNA提供剩余的10%。

线粒体与疾病:充满争议的历史

在OXPHOS过程中，线粒体中形成了电化学梯度，导致线粒体内部带负电荷。这种电荷的相对差异随后被OXPHOS机制的一部分利用，以产生可用的高能分子，然而，几乎所有其他与OXPHOS无关的线粒体功能也需要这种带电状态来工作。如果没有它，线粒体中发生的反应的前体和产物开始在线粒体膜的错误一侧积聚，由于细胞器的电化学平衡，无法正常运输。这会导致各种形式的代谢功能障碍，这是罕见线粒体疾病的标志，当个体出生时mtDNA突变时就会发生这种疾病。一般来说，这些突变导致代谢转向更多地利用葡萄糖;对潜在问题的短期生化解决方案，通常会导致严重的疾病。

癌症的新观点?

现在，OXPHOS并不是产生能量和构建细胞的唯一方法。一项巨大的癌症研究工作正在详细研究癌细胞重新连接以存活和快速生长的方式。

这些代谢变化之一是一种被广泛讨论的现象，称为瓦伯格效应，即肿瘤通过优先利用葡萄糖作为燃料来源产生大量乳酸，尽管它们的线粒体可以弥补这一不足。奥托·沃伯格(Otto Warburg)和此后的许多人提出，与这种效应相关的代谢改变，以及其他形式的代谢功能障碍，是癌症发生和发展的驱动因素。然而，这一观点在癌症研究界从未达成共识，这些代谢变化通常被视为癌症的后果，而不是潜在的原因。

鉴于最近的事态发展，这种观点可能需要演变。虽然关于mtDNA突变在肿瘤中引起的轶事证据已经存在了近20年，但在过去5年左右，一些使用大规模测序数据的研究得出结论，大约60%的肿瘤具有mtDNA突变(1,2,3)。虽然这些研究缺乏统计能力和临床洞察力，但在线粒体功能障碍的高度丰富和合理来源与癌症之间，从未有过如此明确的联系。一些人越来越倾向于将这些肿瘤视为具有癌症和严重线粒体疾病的孤立细胞群。

在最近发表于自然的新陈代谢我的实验室和来自纪念斯隆凯特琳癌症中心的同事，详细描述了mtDNA突变的模式，这些突变对肿瘤的影响以及结直肠癌(CRC)患者的临床意义。与之前的研究一致，我们发现大约60%的肿瘤含有一个或多个mtDNA突变。我们还发现，在所有肿瘤的特定DNA片段中，重复出现单个DNA碱基(即均聚物)的地方，都发生了高度重复的突变。这是很重要的，因为复发是选择压力的一个指标，这意味着突变给癌症带来了优势。

我们还计算了所有已知癌症相关基因的比较突变率，其中包括mtDNA基因。令人惊讶的是，这使我们得出结论，mtDNA基因是所有癌症中突变最多的基因之一，前30个突变最多的基因中有25个编码在mtDNA中。虽然比较mtDNA和核DNA确实有其局限性，但在考虑癌症遗传学时，对这些突变的相对理解可以给我们一种背景和比例感。此外，我们发现mtDNA中的突变负担与细胞核中的突变负担无关。这很重要，因为许多肿瘤中的核DNA突变负担与它们对免疫靶向治疗的反应有关。如果不允许开发线粒体靶向免疫疗法，那么很容易看到如何利用线粒体突变状态来更好地分配这种治疗，这可能比当前的免疫治疗靶点更有优势。有趣的是，我们看到mtDNA突变的负担在OXPHOS复合物中不均匀地分布。这暗示了肿瘤如何利用特定形式的线粒体功能障碍，同时努力与其他肿瘤共存，并可能为未来的治疗方法提供信息。

突变带来生存益处

我们在mtDNA中检测到的突变并没有在肿瘤发展的晚期出现，而是以与3期肿瘤相当的速度出现在1期肿瘤中。它们还会引起肿瘤细胞核DNA表达方式的明显变化。核编码OXPHOS基因的增加和与先天免疫相关的基因的减少与几乎所有被研究的癌症的不同mtDNA突变有关。重要的是，我们发现肿瘤携带mtDNA突变的CRC患者有显著的生存益处，这类患者中的大多数死亡风险降低了57-93%。

这可能对结直肠癌患者的护理有重要的直接影响，然而，它也提出了许多其他问题:这种影响是否会在其他癌症中出现，还是仅在结直肠癌中出现?除了mtDNA变化之外，mtDNA突变与非突变癌症之间的确切区别是什么?这些病人的治疗方法会因此变得更好还是更差?除了这些具体的，直接的问题，mtDNA突变实际上会导致细胞癌变，为什么这么长时间都没有发现呢?

需要做大量的临床和实验室工作来解决这些问题。然而，有些问题更容易解决。例如，在现在看来是一个重大的失误，mtDNA被积极地排除在测序肿瘤的分析之外，这主要是由于当mtDNA被包括在数据中时出现的技术问题。这是一个不幸但可能的原因，因为它们与癌症的相关性被忽视了。

在癌症研究的历史上，科学家们有充分的理由将重点放在核DNA上。这些努力导致癌症被许多人视为一种基因组疾病，我们最近的发现表明，这种理解应该得到扩大。癌症:不再是基因组的疾病，而是基因组的疾病。

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