克利夫兰诊所的研究人员确定了治疗侵袭性前列腺癌的新药物靶点

根据发表在科学转化医学美国克利夫兰诊所的研究人员发现了一种有前景的药物靶点，可用于治疗和预防侵袭性耐药前列腺癌。

由克利夫兰诊所勒纳研究所的尼玛·沙里菲博士领导的研究小组证明，抑制大脑中的神经网络蛋白质H6PD显著减小了前列腺耐药小鼠模型的肿瘤大小并提高了生存率癌症．在活检的患者肿瘤中，H6PD水平也升高，这表明该蛋白可能是患者治疗的靶点。

克利夫兰诊所泌尿生殖系统恶性肿瘤研究中心主任Sharifi博士说:“我们迫切需要新的治疗方法来治疗耐药前列腺癌。”“这些发现为患有这种侵袭性前列腺癌的男性提供了一种全新的治疗策略。”

Enzalutamide是目前治疗转移性前列腺癌的标准激素疗法，通过阻断来发挥作用雄激素受体，这是一种帮助驱动的蛋白质癌症细胞．虽然最初有效，但大多数患者最终会对治疗产生耐药性。当雄激素受体被阻断，癌细胞适应从类似的受体糖皮质激素受体中获取“燃料”时，这种耐药性就会发生。

这些糖皮质激素受体与应激激素皮质醇结合并相互作用。在早先发表在eLife上的一项研究中，沙里菲博士和他的团队将enzalutamide耐药性与增加联系起来肿瘤皮质醇水平。他们发现肿瘤通常会表达一种叫做11β-HSD2的蛋白质，这种蛋白质会使皮质醇失去活性。然而，当这种蛋白表达在某些肿瘤中被抑制时，皮质醇和糖皮质激素受体会被癌细胞所利用。

“总的来说，我们的研究结果表明，从药理学上抑制H6PD蛋白可以逆转前列腺癌细胞的耐药性，”Sharifi博士说。“通过阻断这种蛋白质，我们能够阻止癌细胞利用它们的备用燃料——皮质醇及其受体。当我们阻断这一途径时，肿瘤又开始对标准治疗产生反应。”

在这项新研究中，研究人员证明，除了11β-HSD2表达降低外，耐药肿瘤也有H6PD水平升高。

Sharifi博士说:“11β-HSD2的水平较低，通常会切断耐药癌细胞的燃料供应，细胞可以自由地继续生长和扩散。”“然而，通过抑制H6PD蛋白，我们能够恢复抗皮质醇的作用。这一发现是更好地理解皮质醇代谢中断如何促进癌细胞生长和扩散的关键。”

Sharifi博士的临床合作者、克利夫兰诊所泌尿与肾脏研究所主席、该研究的合著者Eric Klein医学博士说:“我们发现动物模型和患者组织中H6PD水平升高，特别是在用enzalutamide治疗肿瘤后。这些发现为治疗男性侵袭性前列腺癌提供了新的精准医疗方法。”

研究人员用rucaparib靶向H6PD, rucaparib是一种已经被美国食品和药物管理局批准的药物。沙里菲博士与克利夫兰诊所(Cleveland Clinic)治疗发现中心(Center for Therapeutics Discovery)的科学家合作，确定了rucaparib的哪些化学成分对抑制这种蛋白质是必要的。

研究人员对具有攻击性的小鼠模型进行enzalutamide治疗前列腺癌表达H6PD的癌症和蛋白质被rucaparib阻断的癌症。H6PD被阻断的模型在enzalutamide治疗后肿瘤明显变小，无进展生存期延长。