在小胶质细胞中控制胆固醇可缓解慢性疼痛，无阿片类药物

化学疗法可以诱导疼痛的周围神经病（CIPN），这是接受治疗的癌症患者的慢性疾病和常见不良影响。加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员，其他地方的同事们使用了小鼠模型来证明胆固醇在CIPN中的关键作用，并提出了一种新型的治疗方法来逆转它。

这些发现发表在2021年5月10日在线发行实验医学杂志。

这项研究是高级研究作者Yury Miller，医学博士学位，医学教授Yury Miller和麻醉学和药理学教授Tony Yaksh博士的合作。米勒研究胆固醇代谢，心血管和神经炎症。Yaksh专门研究神经性疼痛。

第一作者Juliana Navia-Pelaez博士说：“在两个学科的交叉点上工作，并确定胆固醇在激活小胶质细胞（脊髓的免疫细胞）和慢性疼痛的调节中的作用真是令人满意。”，米勒实验室的博士后研究员。

“细胞胆固醇的代谢已经与神经系统疾病（例如阿尔茨海默氏病）有关，但我们首先表现出其在慢性疼痛中的作用和潜在机制。”

在发育和成人生活中，胆固醇对于大脑功能至关重要。它是细胞膜的主要组成部分，这是某些激素的前体，并用作细胞信使。但是，过量的胆固醇对人类健康有害。大动脉中胆固醇斑块的积聚通常会引起心脏病发作和中风。

加州大学圣地亚哥分校的团队发现，胆固醇代谢的变化有助于小胶质细胞重编程，从而使脊髓中的慢性炎症长期存在。在小胶质细胞中缺乏胆固醇转运蛋白的转基因小鼠无法去除过量的胆固醇，因此经历了疼痛，即使没有化学疗法干预也是如此。

这些细胞的外膜通常是流体的，它以称为脂质筏的浮动固体平台的形式变得刚性，累积胆固醇。作者说，脂质筏环境有利于介导炎症反应的细胞蛋白的组装和激活，例如Toll样受体-4（TLR4）。

米勒说：“我们很惊讶地发现，在CIPN中，脂质筏扩大和TLR4组件持续了几天和几周。”“我们甚至开始称它们为“炎症”，以强调这些膜域在神经炎症和疼痛状态中的重要性。”

为了扭转过度胆固醇在小胶质细胞中的有害作用，研究人员使用了ApoA-I结合蛋白（AIBP）的修改版本，该蛋白会加速胆固醇去除并破坏炎症，但不会损害生理学脂筏。小鼠的脊柱管中单次注射AIBP逆转了CIPN疼痛，治疗作用持续了几周，没有不良影响。

Navia-Pelaez说：“我们在将AIBP的传递指向这些免疫细胞的重编程中观察到的持久作用，这意味着胆固醇在基因表达中起着基本作用。”“它甚至可能是小胶质细胞表观遗传改变的驱动力疼痛行为。”

作者说，结果是加州大学圣地亚哥分校和RAFT Pharmaceuticals进行的一系列有希望的调查的一部分。

“在安全性和动力学方面，仍有大量工作要做，以使这种新的生物学提前为临床试验，“ Yaksh说”，但是目前的结果非常有前途，因为它们提供了迄今为止未经批准的靶标（免疫细胞中的炎症），用于用于慢性治疗的药物开发神经性疼痛。”