发现与阿尔茨海默病相关的罕见突变的不寻常机制

芝加哥大学的研究人员在一项新的研究中发现了一种新的机制，可以解释为什么一种罕见的突变与家族性阿尔茨海默病有关。这篇论文发表在4月2日的《科学》杂志上实验医学杂志，描述了一个位于基因区域的突变，这个突变以前被认为是不致病的，颠覆了关于哪种突变可能与阿尔茨海默病有关的假设。

阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，目前影响着600多万美国人，其特征是a β的积累肽进入大脑神经元之间的斑块。当一个较大的前体蛋白APP通过不同的细胞区室时，APP被切割成更小的片段，就会产生这些a β肽。

大多数突变先前与阿尔茨海默氏症相关的基因要么位于APP基因的一个区域内，要么紧邻该区域，该区域编码最终的a β肽片段。然而，虽然研究小组研究的突变位于APP基因中，但与之前发现的特征突变的区域相差甚远。这种名为S198P的突变最初是在两名阿尔茨海默病患者身上发现的，由于它与已知的与疾病相关的突变距离很远，因此引起了人们的关注。

该研究的资深作者、芝加哥大学托马斯·雷诺兹家族神经科学教授Sangram Sisodia博士说:“这种突变不在编码Aβ片段的APP区域，这很有趣，因为它离所有其他突变通常位于的地方很远。因此，不清楚这种突变是如何导致这种疾病的病理的。”

由Sisodia实验室研究专业人员张旭伦博士领导的研究人员通过研究培养细胞和小鼠来研究S198P如何影响a β肽的产生。他们发现，S198P突变的存在导致培养细胞和小鼠的Aβ肽水平升高。为了进一步了解S198P导致Aβ水平升高的原因，作者研究了APP-to-Aβ生产管道的不同步骤。

利用培养的细胞，作者发现S198P使APP更快地折叠，使成熟APP比不含S198P突变的APP更快地产生Aβ肽。Sisodia说:“快速折叠增强了APP通过制造Aβ的细胞区室的出口，从而加快了Aβ肽的生产。”携带S198P的小鼠也有更多由Aβ积累引起的斑块，这加强了突变确实导致疾病的可能性。

然而，与许多其他突变一样，S198P的存在并不能保证老年痴呆症一定会发生。Sisodia说:“这种变异只具有部分渗透性。”这意味着并非每个患有S198P的人都会发展成阿尔茨海默氏症。与乳腺癌基因BRCA1/2的突变类似，S198P仅影响受影响的人患阿尔茨海默氏症的可能性。

“遗传学家会争辩说，这不是一种致病突变，因为你可以在未受影响的人身上发现这种突变，但这是一种复杂的疾病，研究这些罕见的变异揭示了新的生物学，”西索迪亚说。

事实上，S198P的位置离以前的特征突变如此之远，这强调了阿尔茨海默病还有很多有待了解的地方。“在过去的20年里，很多被描述的突变都被忽视了，因为它们看起来不像遵循正常的规则。我们需要关注这些罕见的变异，因为它们为彻底破译这种疾病开辟了新的研究领域，”西索迪亚说。

尽管阿尔茨海默病的有效治疗方法仍在开发中，但西索迪亚认为，他的研究小组的发现表明，人们应该重新关注a β肽。“失败临床试验导致一些人认为a β可能与这种疾病无关，但这些结果清楚地支持了a β在疾病发病机理。我希望这能让人们重新认识到Aβ在阿尔茨海默氏症中的重要性。”

S198P机制的确定使Sisodia计划回到其他被忽视的突变，并对它们进行研究。“根据其他人的说法，所有这些罕见的变异似乎都是良性的，但我们从临床研究它们也会导致阿尔茨海默病的病理和临床表型，”西索迪亚说。“我们算出了S198P，太棒了!现在让我们来看看其他的变种吧!”