个性化的黑色素瘤疫苗具有持久的效果

最近的一项研究表明，为对抗最致命的皮肤癌——黑色素瘤而设计的个性化癌症疫苗，在接种多年后仍能对免疫系统产生作用——这是利用免疫系统作为对抗各种癌症盟友的又一步努力。

这项研究由来自哈佛医学院、丹娜-法伯癌症研究所、布里格姆妇女医院、麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所的研究人员领导，对8名接种了a疫苗的人的免疫反应进行了详细分析疫苗NeoVax是一种针对特定肿瘤有效的药物。公报谈到了这项工作，发表在自然医学该研究的负责人之一帕特里克•奥特(Patrick Ott)是HMS的医学副教授、丹娜-法伯黑素瘤疾病中心(Dana-Farber’s Melanoma Disease Center)的临床主任，也是布罗德的研究员。

问答:帕特里克·奥特

宪报:你和你的同事报告了一种针对黑色素瘤的个性化疫苗的成功，黑色素瘤是一种危险的皮肤癌。什么是个性化癌症疫苗?

奥特:一种个性化的癌症疫苗——我可能会加上“新抗原”这个词，因为这里的关键是，个性化使我们能够针对肿瘤特异的新抗原。它们是由只存在于肿瘤所以我们期望它们表现得像病毒抗原，免疫系统可以识别为外来物。长期以来，肿瘤特异性抗原以及免疫系统能够靶向的抗原在癌症疫苗领域一直难以捉摸。

在肿瘤学中，当我们发现突变，然后使用靶向治疗时，我们通常说这是“个性化的方法”。我们发现的一些突变在患者群体中是共有的，但那些实际上是例外。个人新抗原——实际上只在个体患者的肿瘤中出现——更为常见。所以这些个性化疫苗是真正个人化的，因为它们是为每个病人量身定制的。它们是基于个体病人的肿瘤。每种疫苗都是不同的，它不是现成的治疗方法。

宪报:所以这种疫苗是针对特定的个体肿瘤设计的，甚至不是肿瘤类型，你针对的是患有特定肺癌或特定乳腺癌的不同患者中许多肿瘤共有的突变?

奥特:没错。这在一定程度上是必要的，因为共享突变是例外。

宪报:你的研究发现了什么?

OTT:在这项具体的研究中，我们继续了四年前发表在《自然》杂志上的初步工作，我们首次在癌症患者身上测试了这种个人疫苗的概念。

在这项研究中接受治疗的患者患有高危黑色素瘤，这意味着他们的黑色素瘤经过手术切除，手术后他们就没有了黑色素瘤。然后他们接种疫苗以防止复发。在最初的研究中，我们证明了安全性和可行性，我们证明了强大的免疫反应。6名患者中有2名患者在接受PD-1抑制剂治疗后完全缓解免疫系统为目标癌症细胞]接种疫苗后。

在目前的研究中，我们开始对这些患者进行随访。我们想知道我们最初看到的针对疫苗新抗原的免疫反应是否仍然存在。

我们发现了反应，我们看到了这些t细胞反应的持久性，这是非常有益的。

通过高分辨率工具分析疫苗特异性免疫反应，我们发现疫苗接种后的变化与人们预期的非常相似。治疗几周后，对杀死肿瘤细胞很重要的基因被上调。最终，几个月后，他们在疫苗接种过程接近尾声时，产生了一种记忆t细胞类型。

宪报:所以这是一种正常的免疫反应，身体增强了攻击这些肿瘤细胞的能力，然后存储记忆，以便在再次看到它们时迅速做出反应?

奥特:没错。当我们接种疫苗时，我们真的想扩大T细胞的范围，让它们能够识别抗原或肿瘤。你可能从一个或几个克隆开始，然后你真的想要扩大t细胞受体的储备，以使攻击范围更广。当我们回顾疫苗接种前的时间，第3周，第8周，第12周，直到第24周，我们看到了新的t细胞受体克隆型，这意味着疫苗接种后不久就没有出现独特的t细胞受体。这就是我们所说的多元化。我们不仅看到了这种多样化，这在某种程度上是出乎意料的，而且我们能够明确地证明t细胞受体实际上是针对疫苗的。

还有另一组结果说明了免疫反应的扩大。当免疫反应导致肿瘤死亡，被杀死的肿瘤细胞释放额外的抗原时，就会发生“表位扩散”。然后原始的免疫反应扩展到使用额外的目标。我们在两名患者身上看到了这种情况，对抗新表位和所谓的“肿瘤相关抗原”。

宪报:最近的研究跟踪了8名已经接受手术的晚期黑色素瘤患者。在样本量很小的情况下，我们能得出什么结论?

OTT:这项研究规模太小，无法就临床活动得出任何明确的结论，因此工作主要集中在高分辨率的免疫分析上，了解这些新表位特异性t细胞，更多地了解疫苗诱导的免疫反应。癌症疫苗已经存在了几十年，所以个人新抗原疫苗的结果的独特之处在于，我们看到的反应通常更加强烈和一致。我们在所有病人身上都看到了，对多种抗原表位的持续反应，这真的很新颖。我觉得那真的很有意义。

宪报:下一步是做另一项深入、专注的研究吗?或者下一步是进行更大规模的试验，看看它是否真的具有保护作用?

OTT:在Dana-Farber，在学术环境中工作，我们没有资源进行大型、理想的随机试验。在学术方面，我们非常有兴趣对疫苗进行迭代修改，在不同的肿瘤环境中测试疫苗，包括不同的肿瘤类型和阶段。我们在胶质母细胞瘤中进行了一项研究，将疫苗和PD-1抑制结合起来，并在疫苗和PD-1抑制之间使用不同的时间。我们在肾细胞癌方面进行了另一项研究，对疫苗进行了调整，并在疫苗旁边局部注射了ipilimumab(一种检查点抑制剂)。我们正在进行另一项黑色素瘤研究，其中包括局部的伊匹单抗，也测试了疫苗的另一项调整，使用了配方中使用的另一种制剂。

另一个重要的领域是如何最好地选择正确的新抗原。在黑色素瘤中，你有高度突变的肿瘤和数百，有时数千个突变。我们只能在疫苗中使用大约10到20种，所以我们必须优先考虑最好的目标。

宪报:病人要多久才能使用这种药物?十年?二十年?

奥特:希望不会那么久。自从我们近十年前开始的开创性研究以来，这个领域已经发展了很多，工业和学术中心正在进行许多努力。

有趣的是，开发目前已获fda批准的SARS-CoV-2 RNA疫苗的Moderna和BioNTech公司也是新抗原疫苗领域的先驱。例如，BioNTech的创始人Ugur Sahin与我们一起在2017年的《自然》杂志上发表了一项使用RNA疫苗对黑色素瘤患者进行的类似研究。BioNTech与基因泰克(Genentech)合作，已经在癌症患者身上进行了随机、个性化的疫苗研究。你可以肯定地说，这是一个不断扩大的领域，已经有研究在测试疫苗加PD-1抑制是否比单独抑制PD-1对黑素瘤(非小细胞肺癌)更好。

宪报:这些东西的时间表是什么时候?

奥特:这需要几年的时间。当然也有需要克服的挑战，最重要的是减少生产时间和成本，但也要确定最适合这种个性化方法的疫苗平台。考虑到核酸的制造相对容易和多功能性，它很可能是一种RNA或DNA疫苗。此外，我们需要了解如何最好地将疫苗与其他免疫干预措施结合起来。

宪报:你认为这是例行公事吗?

奥特:我对我们能够克服这些挑战充满信心，特别是因为现在这个领域有这么多的参与者。生产这些疫苗所需的时间可以大大缩短。它不存在固有的生物学挑战，例如需要在实验室中培养数周的免疫细胞，这通常是基于细胞的免疫治疗所必需的。有了正确的技术和规模，肿瘤可以测序，新抗原靶点可以确定，疫苗可以在几天内生产出来，而不是几周。

宪报:所以我们已经擅长做制造疫苗所需的各种事情，但我们必须找出最佳目标是什么?

奥特:没错。

宪报:是否有特定的肿瘤，这可能是一个特别重要的方法有一天?

OTT:我们首先研究黑色素瘤、肺癌和膀胱癌的原因是，用这种方法治疗具有更高突变率的肿瘤肯定会有所帮助。如果某种类型的肿瘤已经显示出对免疫疗法有反应，这是一件好事。但我确信，这种方法原则上适用于任何癌症，包括突变率较低的癌症，因此它最终可能成为几乎所有癌症的治疗选择癌症病人。当然，为每个患者生产单独的治疗性疫苗要比现成的治疗方法复杂得多。但是，通过针对患者的肿瘤量身定制疗法，而不是根据特定的肿瘤特征来选择患者，这通常是针对靶向疗法或现成的疫苗的情况，我们将能够为更多的患者提供治疗。

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这篇文章由哈佛大学报》哈佛大学的官方报纸。欲了解更多大学新闻，请访问Harvard.edu．