研究团队描述人类癌症的组蛋白突变景观
普林斯顿大学化学系Muir实验室的研究人员已经完成了人类基因组中癌症相关组蛋白突变的首次全面分析，具有这些底物的生化和细胞特征。他们的研究报告称，扰乱核小体重构的组蛋白突变可能有助于广泛的人类癌症的发展或进展。
在人类基因组在美国，DNA被包裹在由8个DNA组成的圆盘状结构中组蛋白蛋白质，每个形成核小体。重复的核小体单位由染色质组成，染色质是一个有结构和动态的遗传信息仓库。广泛地说，缪尔实验室试图了解染色质如何控制遗传过程以及这些过程的中断是如何导致疾病的。
这项新的研究，“酸性组蛋白突变增强染色质重塑和改变细胞命运，”本周在自然化学生物学．洛克菲勒大学Allis实验室的成员，Muir实验室的长期合作伙伴，是这项工作的关键合作者。
这项研究基于Muir和Allis实验室去年发表的一篇论文自然．
该论文的主要作者之一、缪尔实验室的博士后米歇尔·米切纳(Michelle Mitchener)说:“基于之前的工作，我们注意到，组蛋白中的许多不同突变与不同的癌症有关，而且程度不同。”“之前的论文概述了突变在染色质中的位置，以及关于它们可能在做什么的假设。但这更像是一项数据挖掘工作。
“因此，这篇论文的重点是试图从功能上和生物化学上弄清楚这些突变实际上在做什么，”她补充说。“如果它们会导致癌症，那是如何导致的?我们能从结构和生化水平上弄清楚它们在做什么吗?”
正如科学实践中经常发生的那样，研究人员发明了研究这些“肿瘤组蛋白”的新工具。他们创建了两个实验库，包含高度相关的组蛋白突变来分析他们的生物效应．这两个信息库——一个是生化的，一个是酵母的——将使研究人员在未来的项目中更快速、更有效地研究这些生物过程。
在这项特别的调查中，研究人员观察了组蛋白核心内部的突变，以确定它们是否以及如何影响疾病状态。
“我们在所有四个组蛋白的核心中发现了突变，它们似乎与之前确定的组蛋白突变完全不同，”论文的共同第一作者、缪尔实验室的博士后约翰·巴格特(John Bagert)说。“它们会影响核小体本身的实际结构，在某些情况下似乎会使其不稳定。
巴格特补充说:“这些是研究染色质的人们一直在思考的基本过程，但它们以前从未以这种方式与癌症联系起来。”“因此，我们认为影响染色质重塑的突变会导致人类疾病和癌症。我们已经确定了那些我们认为会引起问题的位点和突变。”
多重突变趋同
核小体结构中突变影响最显著的三个主要位点包括:DNA组蛋白相互作用;一个被称为酸性斑块的特定结合位点;以及折叠核小体结构中影响其稳定性的关键结构界面。多个突变聚集在这些位点上，增加了它们成为疾病发展热点的可能性。
研究人员强调，其中一些突变在疾病周期的早期就出现了。在癌症研究中，最紧迫的问题之一是它们是否会起作用。
米切纳说:“我们确实看到其中一些突变很早就出现了。”“什么阶段?”我们只是还不知道。但最让我兴奋的是我们开始着手研究这些突变做的。我们发现了一些新的地点，我认为这一领域应该进行更多的研究。还有很多机械方面的问题。”
Bagert说，他期待着他们的文库和其他高通量方法能够在未来实现生化研究。
“几十年来，我们在生物系统中进行生物化学和化学研究的方法非常强大，但这有点像一个博士学位。-一个蛋白质类型的方法。但现在，许多实验室和我们的实验室都在试图想出方法，让我们可以一次性回答所有的问题，只要我们的方法聪明。
“速度就是一切。那里有太多的生物，我们不可能全部都做，”他说。“所以我们只需要想出快速解决问题的方法。我认为这就是生物学的未来。”
