研究小组发现与癌症转移有关的新细胞器

普林斯顿大学的一些顶尖癌症研究人员惊讶地发现，他们本以为对癌症如何在体内扩散的直接调查，却发现了液-液相分离的证据:这是生物学研究的新领域，研究生物物质的液体斑点如何相互融合，类似于在熔岩灯或液态汞中看到的运动。

华纳-兰伯特/帕克-戴维斯分子生物学教授Yibin Kang说:“我们认为这是第一次将相分离与癌症转移联系起来。”他是一篇新论文的资深作者，这篇论文在最新一期的封面上自然细胞生物学．

他们的工作不仅将相分离与癌症研究联系起来，而且合并的斑点最终产生的不仅仅是它们各部分的总和，而是自我组装成一个以前未知的细胞器(本质上是细胞的一个器官)。

发现一种新的细胞器是革命性的，康说。他将其比作在太阳系中发现一颗新行星。“有些细胞器我们已经知道了100年或更长时间，然后突然间，我们发现了一个新的!”

马克·埃斯波西托(Mark Esposito)说，这将改变人们对细胞是什么和做什么的一些基本认识。他是2017年的博士校友，目前是康的实验室的博士后，他是这篇新论文的第一作者。他说:“每个人都去上学，他们学习‘线粒体是细胞的动力所在’，以及其他一些关于细胞器的知识，但现在，我们对细胞内部的东西、细胞如何组织自己并控制自己的行为的经典定义开始发生变化。”“我们的研究标志着在这方面迈出了非常具体的一步。”

这项工作源于普林斯顿大学三位教授实验室里的研究人员的合作:Kang;Ileana Cristea，分子生物学教授和主要专家质谱法活体组织的;Cliff Brangwynne, June K. Wu '92化学和生物工程教授，普林斯顿生物工程计划主任，他是生物过程中相分离研究的先驱。

“Ileana是一个生物化学家，Cliff是一个生物物理学家和工程师，而我是一个癌症生物学家，一个细胞生物学家，”Kang说。“普林斯顿是一个让人们联系和合作的好地方。我们的校园很小。所有的科学系都紧挨着。Ileana的实验室和我的实验室在Lewis Thomas的同一层楼!这些非常密切的关系在非常多样化的研究领域中，这使我们能够从许多不同的角度引入技术，并使我们能够突破对癌症代谢机制的理解——癌症的进展、转移和免疫反应——并提出新的靶向方法。”

最新的突破，以尚未命名的细胞器为特征，增加了对Wnt信号通路作用的新认识，该系统的发现使埃里克·韦斯豪斯获得1995年诺贝尔奖，他是普林斯顿大学分子生物学的施奎布教授和刘易斯-西格勒综合基因组学研究所的教授。从微小的无脊椎昆虫到人类，Wnt通路对无数生物的胚胎发育至关重要。Wieschaus发现癌症可以利用这一途径，本质上破坏了它像胚胎生长肿瘤所必须的那样快速生长的能力。

随后的研究表明，Wnt信号通路在健康骨骼生长以及癌症转移到骨骼中起着多种作用。Kang和他的同事们在研究Wnt(一种称为TGF-b的信号分子)和一种相对未知的名为DACT1的基因之间的复杂相互作用时发现了这种新的细胞器。

埃斯波西托说，这就像暴风雨前的恐慌购物。事实证明，在暴风雪来临前抢购面包和牛奶，或者在大流行即将来临时囤积洗手液和卫生纸，这些不仅仅是人类的特征。它们也发生在细胞水平上。

它是这样工作的:惊慌失措的购物者是DACT1，暴风雪(或大流行)是TGF-ß。面包和洗手液是酪蛋白激酶2 (CK2)，在风暴出现时，DACT1会尽可能多地吸收它们，而新发现的细胞器会将它们隔离开来。通过囤积CK2，购物者阻止其他人做三明治和消毒他们的手，即阻止Wnt通路的健康运作。

通过一系列详细而复杂的实验，研究人员拼凑出了这个故事:骨肿瘤最初诱导Wnt信号，通过骨骼传播(扩散)。然后，骨骼中富含的TGF-b激发了恐慌性购物，抑制了Wnt信号。然后，肿瘤刺激破骨细胞的生长，这些破骨细胞会清除旧的骨组织。(健康骨骼的不断补充分为两部分:破骨细胞磨掉一层骨骼，然后成骨细胞用新物质重建骨骼。)这进一步增加了TGF-b的浓度，促使更多的DACT1囤积和随后的Wnt抑制，这在进一步转移中被证明是重要的。

通过发现DACT1和这种细胞器的作用，Kang和他的团队发现了新的可能的抗癌药物靶点。“例如，如果我们有办法破坏DACT1复合体，也许肿瘤会扩散，但它永远无法‘生长’到危及生命的转移。这就是我们的希望。”

Kang和Esposito最近共同创立了KayoThera，以他们在Kang实验室的共同工作为基础，为晚期或转移性癌症患者开发药物。“马克所做的这种基础研究既提供了突破性的科学发现，也可能导致医学突破，”康说。

研究人员发现DACT1还发挥着许多其他作用，他们的团队才刚刚开始探索。与Cristea团队的质谱合作揭示了神秘的细胞器中超过600种不同的蛋白质。质谱法可以让科学家们找到在显微镜载玻片上成像的几乎任何物质的确切成分。

Esposito说:“这是一个比控制Wnt和TGF-b更动态的信号节点。”“这只是生物学新领域的冰山一角。”

这是相分离和癌症研究该研究仍处于起步阶段，但已经显示出巨大的潜力，该论文的合著者布兰温说。

他说:“生物分子冷凝物在癌症中所起的作用——包括其起源，尤其是通过转移的传播——仍然知之甚少。”“这项研究为相互作用提供了新的见解癌症信号通路和凝聚生物物理学，它将开辟新的治疗途径。”

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