用免疫疗法和检查点抑制剂顺序治疗延长了抗肿瘤活性

先进的黑素瘤是最致命的癌症类型之一，对于远处转移患者，5年的存活率仅为27％。有针对性疗法和免疫治疗的最新进展大大提高了患者预后;然而，许多患者最终发生抗性和疾病复发。Moffitt癌症中心的研究人员正在调查如何结合和序列新疗法以改善生存。在发表的新文章中癌症免疫学研究，Moffitt团队表明，连续施用免疫疗法，其次是靶向治疗的临床前模型延长抗肿瘤反应，可能是患者的潜在治疗选择。

最常见的基因改变之一黑素瘤是BRAF基因的突变，影响约50％的患者。这些改变通过蛋白质MEK导致下游信号传导，刺激细胞生长，侵袭和生存。已经开发并批准了针对BRAF或MEK的几种疗法，并且现在具有BRAF突变的患者的标准治疗联合治疗用BRAF和MEK抑制剂。另外，大约20％的黑色素瘤具有NRA基因中的激活突变，并且没有有效的靶向疗法用于该组患者。

免疫疗法通过激活免疫系统达到目标癌细胞，例如靶向蛋白质PD-1，PD-L1和CTLA-4的试剂。

鉴于BRAF/MEK抑制剂和免疫疗法都取得了成功，研究人员已经尝试将这两类抗癌疗法结合起来。然而，莫菲特电影《唐纳德》的导演Keiran Smalley博士表示。A. Adam Melanoma and Skin Cancer Center of Excellence，“由于毒性严重，临床上开发靶向治疗/免疫治疗联合疗法的初步尝试并不成功。”由于这些毒性，Moffitt研究团队希望确定使用顺序治疗方法而不是同时联合方法是否能对BRAF和nras突变的黑色素瘤产生持久的抗肿瘤活性。

研究人员分析了免疫疗法的连续组合，然后是BRAF / MEK靶向治疗或另一种靶向治疗组合（CERITINIB / TRAMETINIB），反之亦然。他们发现，靶向治疗的免疫疗法比单独治疗方法更有效。在使用靶向疗法的同时，单独的免疫疗法优于靶向疗法，并且不如免疫疗法靶向治疗序列一样有效。

为了确定免疫靶向治疗方法为何有效，他们进行了实验室实验。他们发现，免疫治疗靶向治疗序列可以调节环境来促进免疫细胞功能，从而产生抗肿瘤活性，同时阻断肿瘤细胞逃避免疫检测的活性。研究人员还表明，免疫疗法靶向治疗序列丰富了黑色素瘤细胞用于促进免疫细胞检测和抑制与耐药性相关的信号通路的蛋白质。

来自这些研究的结果表明，用抗PD-1试剂随后进行靶向治疗的顺序治疗方法可能是临床有益的，目前正在调查这一假设的几项持续试验。“我们的数据一起证明了对目标的持续抗肿瘤反应治疗依赖于一个强有力的，持续的免疫反应，以及免疫疗法可以增强这种能力，”斯莫利说。