新的研究探索了儿童和年轻人癌症中的非整倍体

在英国，癌症仍然是导致儿童和年轻人疾病死亡的主要原因。这是一个鲜明的提醒，提醒我们还有多少工作要做，以及为什么英国癌症研究中心(CRUK)将儿童癌症列为优先事项。我们采访了克里斯汀·哈里森教授，了解她的英国癌症研究-英国癌症儿童创新奖。

把基础研究带到临床儿童的真实生活中一直是克里斯汀·哈里森教授探索事业的动力染色体异常在儿童和年轻人的癌症中。

她和她的合作者是五个获得英国癌症研究-英国儿童癌症创新奖的团队之一，这是第一个专门资助儿童癌症研究的计划，也是我们针对儿童和年轻人癌症的新研究战略的一部分。

克里斯汀和她纽卡斯尔大学的同事——分子细胞生物学家乔纳森·希金斯教授和儿科肿瘤学家史蒂夫·克利福德教授——一起进行研究，目的是了解儿童和年轻人癌症中导致非整倍体的机制。不仅要了解它们是如何导致疾病的，而且，最终要确定潜在的治疗机会，如果足够早地应用，可能会防止一些癌症的发展。

染色体的难题

染色体畸变是早期描述的特征之一癌症细胞但非整倍体——染色体数量的偏差——是这种疾病的原因还是后果，长期以来一直存在争议。

“这是先有鸡还是先有蛋，不是吗……”克里斯汀开玩笑说。“我认为非整倍体导致了癌症，而某些东西导致了非整倍体。真正的问题是:是否存在一种诱发非整倍体的因素?这就是我们在这项工作中寻找的东西。”

这个为期三年的项目将汇集克里斯汀在急性淋巴细胞白血病(ALL)方面的经验和史蒂夫·克利福德在髓母细胞瘤方面的专业知识——两者都以非整倍体为特征。有丝分裂控制专家乔纳森·希金斯(Jonathan Higgins)首次进入儿童肿瘤学领域。他将对非整倍体的原因，特别是21号染色体(ALL)和7号染色体(成神经管细胞瘤)的原因提供基本见解。

首先要做的就是找出任何一个遗传因素这就导致了染色体错误分离的倾向——一种细胞分裂的错误，可能提供非整倍体原因的基因组联系。克里斯汀说，这其中的关键是建立一个广泛的患者样本测序数据库。“我们收集了大型数据集从基因组研究，通过与美国、日本和中国提供数据的同事密切合作。挖掘这些数据将使我们能够深入研究一些我们可以测试的诱发因素。”

一旦该团队确定了任何与非整倍体相关的基因易感性联系，他们计划在培养细胞中研究它们对细胞分裂的影响——这一飞跃显然令克里斯汀兴奋不已:“我们不仅仅是寻找可能的易感性因素，我们还将进一步观察这对细胞分裂造成的差异，我认为以前没有人做过这一点。”

理论上很简单，但这种方法存在一些挑战。Christine说，至少癌症生物学很少是整洁的。“我们认为这不是21号染色体上的一个缺陷基因，而是一个组合，但我们不知道是哪个组合，所以如果我们可以取三四个基因，并将它们插入细胞，我们就可以观察细胞的行为。”

黑客细胞

所以，这里的技巧是创造这些多基因表达结构，然后将它们传递到细胞系。为了做到这一点，研究小组转向人类人工染色体(HACs)。

HACs在近30年前首次被开发出来，它是一种人工制造的DNA分子——实际上是一种微型染色体——它允许在体外将任何大小的完整人类基因传递和表达到人类细胞中。正是这种携带大量基因负荷的能力，包括任何调控元件，对导入团队想要检测的候选致癌基因组合至关重要。由于HACs不需要整合到宿主染色体中，因此也避免了插入突变的问题。

与病毒载体相比，这些优势将使该团队能够创建所有重要的功能分析，以监测细胞系的生长和存活。

“找到一个相关的基因是很好的，但是我们需要知道它是如何运作的，以及它在癌症中的作用是什么，”Christine说。“通过使用HACs将我们的易感基因工程到培养的活细胞中，我们可以观察到它们的行为。这在技术上具有挑战性，但我认为这是可能的。”

候选癌基因的传递和表达可以揭示这些癌症(可能还有其他癌症)的非整倍性在多大程度上依赖于多个驱动基因。

克里斯汀说:“如果我们能证明不是单一基因导致了这种疾病，那么我认为这可能会是大量癌症的情况。”“所以，如果我们能在儿童ALL和成神经管细胞瘤中实现非整倍体的目标，那么我不明白为什么它不能在每一种基因组成中有非整倍体的癌症中起作用。”

虽然这是基于实验的研究——一如既往，克里斯汀正期待着临床研究。如果研究小组发现了导致儿童癌症非整倍体的正确基因组合，这一发现有望带来新的治疗方法。“操纵的细胞分裂基于单个癌症患者的基因组成培养的细胞可能使发现一种预防机制成为可能。”“如果我们能找到针对这些基因组合的疗法，我们就有可能根除细胞载着他们。”

然而，在癌症预防方面，克里斯汀知道野心需要用实用主义来衡量。“显然，预防这种类型的癌症是非常困难的，但如果我们可以开始了解它是如何发展的，我们至少可以希望提供早期疾病检测。”

当然，这仍然具有不可思议的影响力。早期发现癌症对改善病人的预后至关重要。研究小组希望能够细化ALL和成神经管细胞瘤的分类，以改善风险分层，进而改善治疗。不同的染色体异常可以预测儿童对治疗的反应，这意味着了解它们有真正的预后价值。

一个真正的挑战

儿童急性淋巴细胞白血病是关于儿童癌症的一些具体挑战的一个很好的例子。虽然高达90%的病例可以治疗，但这种治疗通常是有毒的，并有令人不快的长期副作用。基于Christine的工作的预防方法可能为那些被诊断为all的年轻患者带来改变生活的临床实践——特别是如果非整倍体患者的复发可以被预防的话。

如果成功，该团队将首次将多基因表达模型应用于ALL和成神经管细胞瘤的功能分析，有可能识别非整倍体特异性靶点，从而进行有效治疗。这个研究计划很大胆。而且，就像所有大胆的研究一样，它不仅具有令人难以置信的潜力，也有失败的风险。

那么，克里斯汀是如何在挫折中保持动力的呢?“要成为一名成功的研究科学家，你必须接受一路走来的失望。如果我有了一个想法，我希望能够实现它——对于这个项目，我得到了一个非常棒的团队的支持，”她愉快地说。“如果我们能找到一种潜在的机制非整倍性在发育早期，或在出生前后，如果我们能治疗它，那就太好了。”

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