好警察,坏警察:immune-cancer斑马鱼能告诉我们什么关系?

癌症研究人员丽塔Fior使用斑马鱼研究人类癌症。尽管这可能看起来像一个不太可能的比赛,她的工作在个性化医疗与即将到来的应用程序显示了巨大的希望。

Fior依靠移植的方法的基本原理人类癌症斑马鱼细胞成数十个幼虫。鱼然后作为“生活试管,”主题的治疗如化疗药物可以测试显示效果最好。测定快速,四个简短的天内产生一个答案。

几年前,Fior开发这个试验时,她注意到一些好奇。“绝大多数人类肿瘤细胞成功道鱼,但一些肿瘤没有。他们只会在一两天之内消失。然而,当我对移植的鱼进行化疗,这些肿瘤不会消失。他们道更多,”她回忆道。

这个看似矛盾的观察引发了新的工作假说。“化疗会抑制免疫系统,”Fior解释道。“如果肿瘤被拒绝在正常情况下,但在免疫抑制动物,然后这指向一个新的解释:鱼的免疫系统正在积极破坏癌细胞。而在那些植入,肿瘤能够抑制鱼类的免疫系统。”

不久之后,Fior,连同万带兰Povoa,博士生在她实验室Champalimaud未知在葡萄牙,中心开始了一个新的研究项目。其主要结论,发表在《华尔街日报》自然通讯,提前了解cancer-immune相互作用可能导致免疫疗法阻力和肿瘤生长。从长远来看,这些结果可能导致新的治疗方法和诊断的发展。

好警察

这偶然的观察之后,研究人员开始系统地调查为什么某些肿瘤被淘汰而生存。他们专注于一对人类大肠癌细胞是来源于同一病人但显示这些截然不同的行为。一个是派生的原发肿瘤和从鱼不断地拒绝,而另一个是来自淋巴结转移但植入非常有效。

他们开始通过描述免疫细胞被传唤到肿瘤部位。具体来说,他们放大细胞的一个子系统先天免疫系统。

“与成熟的斑马鱼,幼虫只有先天免疫,这是人体的第一道防线。这提供了一个视角来研究先天免疫细胞的作用在癌症,这不是很好理解,”Fior解释道。

团队开始量化先天免疫细胞的数量和类型的肿瘤微环境。(这是拒绝)原发肿瘤是挤满了先天免疫细胞。但相比之下,well-implanted转移瘤显示非常稀疏的先天免疫细胞的数量。

这一结果表明,研究者的预感是正确的。但可以肯定的是,他们必须人为地减少鱼使用选择性遗传和先天免疫细胞化学的方法。正如所料,这种操纵阻止细胞被拒绝。

在一起,这些结果显示一个明确的角色消灭肿瘤细胞的先天免疫系统。但如果免疫系统是如此擅长摆脱“新鲜”癌细胞从原发肿瘤,转移为什么发生?

坏警察

“原因是癌症和免疫系统之间的关系远没有静态的,“Fior说。“开始时,癌细胞可能只是试图躲避免疫系统。但随着时间的推移,他们学习如何迷惑,最后腐败的免疫细胞。这是通过一个动态的过程称为immunoediting进化。如果这一过程成功,破坏肿瘤细胞开始支持在许多方面,包括发送了其他可能抑制肿瘤的免疫细胞。”

是先天免疫系统癌症immunoediting本身能做什么?“我们的研究结果表明,是的,它确实。据我们所知,这是第二个研究显示这种现象”Povoa补充道。

研究人员观察到肿瘤细胞不仅招募不同数量的先天免疫细胞但也可以改变其功能。而不是对抗肿瘤,巨噬细胞开始支持和保护它。令人担忧的是,研究者表明,这种转变发生的非常快。

“尽管大多数细胞从原发肿瘤被拒绝在一到两天,一些生存。当我们移植这一小群幸存者回鱼,我们发现他们已经获得immune-editing功能。事实上,他们几乎道以及细胞的转移性肿瘤,”Povoa说。

研究人员还比较了基因档案的转移和原发肿瘤细胞,并获得了几个有趣的特征。“我们现在有一个候选基因和分子的名单,我们计划去学习。我们希望通过精确定位的机制癌症细胞抑制和腐败的先天免疫系统我们将能够找到办法阻止这一过程,”Fior补充道。

提高免疫疗法

由于这个令人兴奋的结果,Fior和Povoa充满未来的计划。“有很多事情我们可以做,”Fior说。“例如,我们现在知道,斑马鱼分析可以告诉如果肿瘤环境是几天的免疫抑制。免疫疗法不太可能在这些情况下都是有效的。因此,我们分析可能会有助于确定哪些患者将受益主要来自免疫疗法”。

另一个角度研究小组正在考虑新的免疫治疗方法的发展。“大部分不依赖于先天免疫的免疫治疗药物。他们促进其他免疫子系统。但我们看到,先天免疫一个伟大的战斗能力癌症。因此,识别机制,放大这种效应将使我们能够设计出新的潜在疗法,可以结合现有的增加效果,”她说。