研究有助于理解为什么肥胖的孩子的母亲可能容易代谢疾病

巴西的一项研究发表在杂志上人类生殖的分子有助于理解为什么儿童肥胖的母亲往往倾向于在他们的一生中患代谢疾病,由先前的研究建议。

研究者称,“继代代谢疾病的传播”进行Mfn2可能与缺乏母亲的卵母细胞(未成熟的卵子)。进行Mfn2指mitofusin-2,蛋白质参与调节血管平滑肌细胞增殖。它通常是发现在线粒体的外膜,供应的细胞器细胞与能量。缺乏会导致线粒体肿胀和功能障碍,以及改变雌性配子几乎1000个基因的表达。

“许多研究发现mitofusin-2是一个重要的代谢调节剂。有证据表明,减少体重的增加会导致肌肉和蛋白质的水平肝细胞,两者都起着关键的作用在调节血糖水平。在糖尿病患者中,其表达在这些细胞减少,”教授马科斯Chiaratti圣卡洛斯(UFSCar)和联邦大学的这项研究的主要负责人,由圣保罗支持研究Foundation-FAPESP告知。

在最近的出版物,Chiaratti教授和他的团队报告实验结果与转基因小鼠进行Mfn2表达不仅在卵母细胞。进行Mfn2不足将影响生育能力,但事实并非如此。然而,他们的后代获得更多的重量比控制动物的后代和已成为糖尿病的年龄9个月,尽管美联储一个标准的饮食。

调查相关的分子机制这一异常现象,Chiaratti建立了合作研究中心的研究人员在生物医药(Redoxome)氧化还原过程和肥胖并发症研究中心(OCRC)的研究、创新和传播中心(RIDCs)由FAPESP,必须占州政府硕士期间研究的一部分研究布鲁纳的加西亚UFSCar生物和健康科学中心(建行),Chiaratti监督。

第一步是识别功能障碍的类型显示的Mfn2-deficient卵母细胞到舞台上,他们已经准备好被受精。分析显示这些细胞的线粒体数量减少,低水平的ATP(三磷酸腺苷)、细胞分子作为燃料。

研究人员还发现,卵母细胞线粒体比正常更聚合,扩大到预期的两倍大小,并进一步远离内质网的细胞器,他们需要进口钙和其他物质交互至关重要的功能。

根据Chiaratti,已知的进行Mfn2角色之一是确保线粒体与内质网保持联系,一个结构,参与一些细胞内物质的合成和运输。研究结果表明两种细胞器之间的交互进行Mfn2缺乏妥协,损害在卵母细胞的功能。

“有证据表明,继代传播疾病如糖尿病有关线粒体功能障碍并在卵母细胞内质网应激。我们的研究结果证实了这一假说,”Chiaratti说。“缺进行Mfn2似乎影响线粒体生物起源(减少线粒体的数量)和细胞质中的线粒体转移的能力以满足细胞对能量的需求。”

下一步由描述Mfn2-deficient卵母细胞的转录组(全方位的信使RNA分子表示)和比较它与控制。使用RNA序列,研究人员发现517个基因低表达的转基因动物的卵母细胞比426年控制和基因表达。

“然后我们识别属于这些差异表达基因的信号通路。我们发现途径与内质网和线粒体的功能,以及通路与内分泌相关过程,如调节血糖,”Chiaratti说。

改变后代

分析转基因后代的女性集中在骨骼肌和肝脏细胞。目的是理解为什么这些动物成为糖尿病患者即使吃均衡的饮食。

肌肉细胞和肝细胞被发现在内质网应激,条件特点是蛋白质的积累影响细胞器的功能,也没有线粒体变化是肌肉细胞中发现的。肝细胞线粒体功能失调。

因为这个变更并不足以解释高血糖的后代的表型,集团决定在这些动物,研究胰岛素信号作为胰岛素由胰腺产生使葡萄糖进入细胞,从而降低血糖水平。

他们的胰腺细胞的分析表明,胰岛素分泌正常,但是血液中的胰岛素水平降低,肌肉和肝细胞发送信号通常是弱。

”在这两个组织,胰岛素引起的生化变化Akt蛋白(蛋白激酶B)。信号发送的胰岛素使这个分子成为磷酸化(通过添加磷酸蛋白链),这引发了一连串的生化反应的细胞,”Chiaratti解释道。

这些分析的结果,因此,建议后代的肌肉和肝脏组织收到少量的胰岛素,即使胰腺的胰岛素分泌水平是正常的。这提出了假设,在将来的研究中得到证实,胰岛素被这些动物的生物分解的速度。

下一个步骤

加深他们对分子机制的理解,导致体重增加和增强高血糖在Mfn2-deficient崽,研究人员计划重复实验做了一些调整。Mfn2-deficient雌性将美联储高热量饮食加剧他们的后代的缺陷的影响。

“我们还计划研究,动物没有任何基因改造,高热量饮食本身是否足以表达和改变中进行Mfn2减少线粒体功能并与之交互网,“Chiaratti说。

这些研究产生的知识,他补充说,预计将允许的发展策略进行Mfn2操作表达式中肥胖和防止继代代谢疾病的传播。

艾丽西亚Kowaltowski,圣保罗大学教授化学研究所(IQ-USP)的成员Redoxome和该研究的作者之一,迄今为止的结果表明,一个人的饮食和营养状况影响线粒体的形状,影响细胞生理的因素之一。蛋白质调节线粒体形态因此潜在的治疗目标,在未来的研究应该探索。

“应该强调我们没有发现显著的改变在肝组织线粒体即使动物糖尿病。这符合其他的研究表明在肝脏线粒体功能是高度弹性,”Kowaltowski说。“在我们看来,必须有保护机制在肝脏,鉴于它的重要性的新陈代谢。当线粒体功能障碍出现在肝脏,原因是代谢综合征已经达到了一个高级发展阶段。”

不孕和母体遗传

FAPESP通过几个项目,必须占州政府资助的这项研究发表在最新出版的研究路线,旨在了解线粒体的改变,包括DNA突变,与不孕和继代疾病传播有关。

“以前的研究已经表明,线粒体功能障碍可以妥协蛋生育。我们创建了两个动物模型来研究这种机制详细:在一个我们在卵母细胞抑制mitofusin-1的表情,其他,我们抑制表达mitofusin-2 Chiaratti说。

Mfn1缺乏雌性不育,发表的一篇文章中报道美国实验生物学学会联合会杂志。

“在这个早期的研究我们发现oocyte-specific Mfn1删除了161个基因的表达和影响几个流程在卵母细胞,与卵巢细胞,最重要的是沟通“Chiaratti说。“在Mfn2-deficient动物的情况下,我们观察到的其他改变在卵母细胞和后代,但是生育没有影响。奇怪的是,Mfn1删除被减毒的影响卵母细胞进行Mfn2同时抑制时,建议进行Mfn2 Mfn1发生之后的行动。”

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