新的筛选平台导致下一代1型糖尿病前药的发现

近200万美国人正在与1型糖尿病作斗争，这种疾病的临床治疗方法不断发展和改进也就不足为奇了。在1型糖尿病中，身体的免疫系统攻击并破坏产生胰岛素的β细胞。因此，1型糖尿病患者失去胰岛素分泌，难以调节血糖水平，尤其是在饭后。用于增殖β细胞的药物通常效率不高，而且会产生脱靶效应，导致其他类型的细胞和胰腺激素分泌失调。

为了解决这些问题，布里格姆妇女医院和布罗德研究所的研究人员合作设计了下一代β细胞靶向增殖剂:锌结合前药物(ZnPD)。为了实现这一目标，研究人员设计了一种新的筛查方法平台Disque平台，在实验室中更好地代表β细胞。利用Disque平台，研究人员发现了一种ZnPD药物在培养过程中，β细胞数量增加了2.4倍，表现优于天然药物，并避免了脱靶效应。研究结果发表在《科学进展》杂志上。

“我们利用了β细胞的一个独特特征，它含有比其他细胞至少多一百万倍的细胞内锌离子细胞类型Amit Choudhary博士说，他是布里格姆肾脏医学和医学工程部门的成员，也是布罗德研究所的准成员。“ZnPD利用化学生物学原理，专门在β细胞中启动增殖剂，防止其他细胞类型的不必要增殖和全身细胞毒性，同时促进持续的β细胞增殖。”

由于没有持久有效的治疗β细胞损失的方法，研究人员利用β细胞中的高锌浓度来指导他们的研究药物开发．“我们的新型药物将一种无活性的β细胞增殖物与一种分子结合在一起高亲和力锌，被称为螯合剂，和连接分子，其工作是稳定整体化学结构，”卡普实验室博士后Kisuk Yang博士说。当锌与螯合剂结合时，β细胞增殖物被释放并开始促进β细胞的增殖。然而，研究人员在测试znpd的安全性和有效性时面临的另一个挑战是缺乏准确的筛选方法。

传统的筛选平台不能复制在β细胞中发现的异常高水平的锌离子，这在znpd的设计中是必不可少的。另外，3d培养系统保留了形态学和生物学的复杂性，但昂贵且复杂，因此在药物筛选中不切实际。

“为了克服这些挑战，我们设计了Disque平台:一个结合了2d简单性和3d架构的新放映平台。在这个平台上，细胞被塑造成薄圆盘，既可以容纳传统的2-D孔板，也可以容纳3-D生物反应器。”Peter Jones说，他是Karp实验室之前的研究生，也是共同第一作者。

在开发ZnPD的作用机制时，研究人员将目光转向了harmine，这是一种最近发现的1型糖尿病药物，可诱导β细胞增殖，但具有毒性作用。使用Disque平台，研究人员筛选了多种znpd，并确定了一种新的打击，与harmine相比，β细胞的生成增加了2.4倍。重要的是，这种ZnPD没有表现出脱靶效应和毒性。ZnPD代表着一部小说，化学生物学基于药物载体的靶向细胞传递。

“Disque平台可以支持圆盘状伪胰岛的快速和经济有效的体外生产，可用于发现更有效的药物，并推进糖尿病治疗的长期细胞移植策略，”Jeff Karp博士说，他是Karp实验室的负责人和布里格姆麻醉学和围手术期疼痛医学的成员。卡普还是布罗德研究所的准会员。“在未来，Disque平台可能适用于培养其他胰岛类型或小型类器官，用于可靠的药物筛选应用。这种新型ZnPD和Disque平台的影响是广泛的，超越了糖尿病研究。”