研究可指导褪黑素在乳腺癌治疗中的应用

一项巴西研究发表在松果体研究杂志描述了在某些类型的癌症，特别是乳腺癌中可能受褪黑激素调节的一组基因。根据作者的说法，这些结果可以用来指导未来针对该疾病的个性化治疗。

“某些类型的肿瘤似乎与细胞产生的褪黑素数量直接相关。了解激素如何在遗传水平上影响分子信号，作为基于褪黑素的个性化治疗的指导方针是至关重要的，”São保罗州立大学博图卡图生物科学研究所(IBB-UNESP)的教授Luiz Gustavo Chuffa告诉Agência FAPESP。

这项研究得到了FAPESP的支持，并与巴西北方大学Paraná (UENP)和São José do里约热内卢Preto医学院(FAMERP)以及美国圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心的研究人员合作进行。

褪黑素被称为“睡眠激素”，因为它的功能包括调节睡眠-觉醒周期，在实验室试验中已被证明具有抗肿瘤特性。载于科学文献表明褪黑素水平低与癌症风险增加有关。一种可能的解释是，这种激素有助于调节基因表达，并可能加强肿瘤抑制基因的活性。

“最肿瘤细胞虽然褪黑素水平较低，但实验室试验表明，用褪黑素治疗会增加肿瘤细胞的死亡，减少肿瘤细胞的增殖，这两者对于避免癌症的进展和转移都很重要。”“正在进行的临床试验正在评估使用褪黑素治疗癌症。针对不同亚型的乳腺癌已经存在，一些患者可能会对基于褪黑素的替代疗法反应良好，而另一些患者可能不会。”

寻找目标基因

为了确定作为癌症治疗指南的分子标记，研究人员首先进行了一项基于元分析的研究，以找出褪黑素如何调节乳腺、头颈部、肝脏、胃、前列腺、中枢神经系统和结直肠癌中的microRNA表达。

元分析需要系统地回顾使用的文献统计方法整合同一主题已发表的研究成果。MicroRNAs是一种小的RNA分子，它不编码蛋白质，但在基因组中发挥调节功能，控制基因表达，从而控制其他基因的表达细胞过程．

“在第一阶段，我们发现了14项最近的研究，这些研究将褪黑素与改变的microRNA表达联系起来。对于我们重点研究的7种癌症，我们发现了46种表达改变的microrna，”Chuffa说。

接下来，研究人员使用生物信息学来识别与激素对肿瘤细胞的作用相关的通路，基于他们对这些microRNAs及其调控靶标之间的关联的分析。与研究人员Robson Francisco Carvalho, Luis Antonio Justulin和Sarah Santiloni合作生成并分析了调控和分子网络。

Chuffa说:“当我们将这些信息与公共数据库癌症基因组图谱(TCGA)进行交叉引用时，我们确定了这46个表达改变的microrna的目标基因。”

因此，他们能够理解褪黑素在几种细胞信号通路中的作用。他解释说:“褪黑素针对的这些基因与癌症中的重要生物过程有关，如细胞周期调节、细胞死亡、细胞迁移和衰老。”褪黑素似乎对乳腺癌、口腔癌和胃癌有更强的作用。前列腺和结直肠肿瘤，以及胶质母细胞瘤，显示出很少由相关microRNAs诱导的变化。”

在研究的第一阶段，乳腺癌与大多数基因和microRNAs相关，因此研究人员将microRNAs的靶基因与使用褪黑素治疗的小鼠乳房肿瘤的RNA-seq分析获得的数据进行了比较。

RNA-seq利用新一代测序技术，同时研究多个基因的表达，从而获得整个转录组，即组织中表达的全套RNA分子。

这些分析是与FAMERP研究人员合作进行的Débora Aparecida Pires de Campos Zuccari和Bruna Victorasso Jardim-Perassi。

“在接受40毫克褪黑素治疗的动物中，与免疫系统和细胞凋亡相关的信号通路丰富，与肿瘤侵袭性和转移相关的信号通路减少，”Chuffa说。

该小组还研究了在转录和细胞周期等过程中活跃的某些蛋白质(转录因子和激酶)。“这部分研究的目标是在细胞过程和乳腺癌公共数据库中找到共同的目标，”他说。

根据Chuffa的说法，基因受褪黑激素在乳房癌症是治疗这种疾病的潜在靶点。他说:“褪黑激素是一种多任务分子，作用于各种细胞底物，所以我们现在正在深入研究，以找出激素如何影响microRNA表达，从而调节所确定的细胞机制。”

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