重复元素触发rig - i样受体促进造血干细胞形成
造血干细胞可以补充我们血液系统中所有不同类型的细胞。因此，当患者需要移植时，造血干细胞是许多血液疾病中使用的细胞。因此，我们产生、放大和维持这些细胞的能力对人类健康非常重要。位于弗莱堡的马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的Eirini Trompouki实验室与阿尔伯特·爱因斯坦医学院、特伦托大学和中国科学院的科学家合作，发现了一种在发育过程中增强造血干细胞形成的新机制。他们表明，在造血发育过程中，来自重复元素的RNA(通过进化整合到许多动物基因组中的病毒残留物)会产生。重复元素rna激活先天免疫受体以诱导炎症——好的炎症——并增加胚胎造血干细胞的形成。
造血干细胞是从鱼类到人类血液系统的基础，它产生了对抗病原体的白细胞，将氧气转移到组织的红细胞，以及我们血液中可以找到的所有其他细胞类型。重要的是,造血干细胞在发育过程中出生的也是我们成年后血液系统的基础，它们的功能不正常会导致多种血液疾病。因此，无论是疾病还是健康，造血干细胞都是珍贵的，理解在发育过程中控制它们形成的机制可以简单地帮助:“制造血液”。
重复元件RNA促进了HSC的形成
在斑马鱼胚胎造血过程中，Eirini Trompouki的实验室发现了被认为是“垃圾DNA”的部分基因组中表达的小片段RNA。’”与许多人认为的相反，基因只占我们基因组的很小一部分。其中最大的部分包含其他序列，其中许多是脊椎动物基因组中通过多年感染和进化积累的病毒残留物。例如，这些序列是通常被抑制的所谓重复元素的几种类型，”马克斯·普朗克小组负责人、弗莱堡大学综合生物信号研究中心卓越集群的成员Eirini Trompouki解释说。
为了研究这些RNA分子在造血干细胞形成中的可能作用，研究小组使用了增强重复元素表达的化学物质，或将重复元素复制RNA注入其中斑马鱼胚胎．这些实验导致了注射胚胎中产生的造血干细胞数量的增加。研究小组的下一个问题是，重复元素如何在造血发育中发挥作用?他们假设，由于这些rna是病毒残留物，它们可能会被通常用于感知日常病毒感染的细胞蛋白质所感知。
病毒感染的关键传感器之一是rig - i样受体(RLR)家族，一旦被这种病原体激活，它就会建立宿主反应。Eirini和她的团队认为，为了证明RLRs能够感知重复元素，他们需要证明，如果细胞中缺少RLRs，则在化学诱导或重复元素过表达时观察到的HSC数量的增加不应该发生。事实上，该团队表明，在rlr缺陷的斑马鱼胚胎中，注射相同的重复元件RNA副本并不能增强造血干细胞的发育，这证明了这些RNA对造血干细胞生成的影响取决于RLRs的存在和功能。
RLRs在造血中的作用
研究人员随后推断，如果造血中重复元素的功能依赖于RLRs，那么RLRs的消融应该会对造血干细胞生物学产生影响。RLR家族包括三个不同的成员，分别是RIG-I、MDA5和LGP2。在他们的实验中，研究小组表明，Rig-I或Mda5的缺失严重减少了斑马鱼胚胎中诞生的造血干细胞的数量。
相反，缺少第三个家族成员Lgp2会增加造血干细胞的数量。“在每一种生物中，为了使每一个过程保持在正常健康的范围内，特别是在发育过程中，我们总是需要一个开关来启动这一过程，但也需要一个开关来关闭或遏制这一过程。在这种情况下，RLR家族似乎可以作为一个独立的系统，包括积极和消极的调节机制，”Stelios Lefkopoulos谈到受体家族在造血中的双重作用时说。
重复的RNA激活了病毒传感器
了解了RLRs在造血中的作用后，研究小组接下来解决了这些受体如何调节造血干细胞生成的问题。他们发现，当他们在实验中降低Rig-I或Mda5的水平时，有利于造血干细胞的炎症信号被下调，而当他们降低Lgp2水平时，这些信号被上调。这些观察解释了Rig-I或Mda5如何正常诱导造血，而Lgp2则损害发育性造血。
所有这些事件构成了一种新的造血调节机制。造血干细胞起源于胚胎的主动脉内皮细胞。因此，在从一种细胞类型向另一种细胞类型转变的过程中，似乎表达了不同的重复元素。人们可以推测，当这种转变发生时，RLRs感知到新表达的重复元素，因此，通过协调炎症信号积极参与塑造发育命运，”Eirini Trompouki说。
组织生成和完整性的普遍机制?
由于重复性元件和RLRs也在其他非血细胞中表达，因此类似的机制可能适用于更多的设置和条件，如其他组织、干细胞细胞或者用于成人造血。“大自然从不通过进化来维持无用的东西;这些重复的元素一直存在于脊椎动物的基因组中是有原因的，我们现在知道激活RLRs和调节发育性造血是其中之一，”斯特利奥斯·莱夫科普洛斯说。
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