副作用的遗传学

Henk-Jan Guchelaar非常清楚药物副作用可能导致的严重问题。作为荷兰莱顿大学(University of Leiden)的临床药学教授，他在过去20年里一直试图让医学和我们基因之间的联系得到更广泛的认可。

他从病人和他们的家人那里听到的故事使他认识到这些基因的影响药物交互可以有。甚至会有致命的后果，就像一个人向他描述的那样。

他告诉我，他的妻子得了乳腺癌，做了手术。预后非常好。肿瘤被外科医生切除了，但为了防止微转移，他的妻子不得不接受6个疗程的氟尿嘧啶(化疗药物)。在第二次输注药物时，病人晕倒了，进了重症监护室，最后死亡。”

后来采集的血液样本显示，她有一种DPYD基因的变体，已知与氟尿嘧啶的副作用有关。

“这是一个非常悲伤的故事。(她)预后很好;肿瘤消失了。如果病人事先接受了测试，她很可能就不会有这种严重的药物反应，”古切拉教授说。

2005年，他与其他荷兰药学专家一起创建了基因变异的列表改变我们对某些药物的反应。从那时起，他们已经对100多种基因药物相互作用提出了建议。

这些都不是罕见的遗传疾病。基因变异是不同人之间DNA密码的正常差异，例如，它们使一些人有蓝色的眼睛，而另一些人有棕色的眼睛。但是遗传变异的影响在医学上还没有被广泛考虑。

(100种基因-药物相互作用的清单)比大多数医生想象的要多得多。”“大多数医生认为，因为它是遗传的，这是一个非常罕见的事件。他们仍然认为这是学术上的。他们认为这是未来的事情。”

事实上，95%的人都有一种基因变异，我们知道这种基因变异会影响他们对至少一种药物的反应。这通常是由于身体分解它的方式发生了变化。如果代谢缓慢，即使是标准剂量的药物也会在体内积聚到很高的水平，并引起严重的副作用。

事后的想法

当时，这种“药物遗传学”变异被用来理解为什么某些患者对治疗反应不良。它被认为是事后的想法，只在已经出了问题的时候使用。

古切拉尔教授和他的同事们希望在治疗途径的早期进行干预，并在一开始就减少严重的副作用。他们将他们的发现整合到荷兰处方药的电子系统中。当药剂师调出病人的记录时，系统就会发出警告，建议改变剂量。

“这是全国范围内实施的，但有一个问题。进行基因分型(基因变异测试)的患者并不多。该系统已经到位，但事实上，它没有产生警报，因为遗传信息不可用，”古切拉尔教授说。

从之前的研究中，他们知道，患有DPYD基因变异的患者在接受氟尿嘧啶治疗时，有75%的几率发生严重不良反应，就像她丈夫联系古切拉尔教授的那位女士一样。证据表明将这些人的药物剂量减半可以将风险降低到25%。

2013年，该团队开始在莱顿大学医学中心测试这种基因，这是常规实践的一部分，每当处方使用氟尿嘧啶或卡培他滨(类似的药物)时。在接下来的18个月里，他们调整了300名DPYD变异患者的剂量，没有人出现严重的副作用。这一项目后来扩大到荷兰的20家医院。

无处不在的

在这一成功的基础上，Guchelaar教授发起了无处不在的药物基因组学该项目致力于为每个欧洲公民提供各种药物的有效治疗优化。

他们的设想是，人们将接受一组基因变异的测试，然后将其与健康记录联系起来。

该项目包括一项临床试验，以测试药物遗传筛查在广泛治疗中的益处。这个审判叫做准备，在7个欧洲国家招募了近7000人。

每个参与者在服用其中一种正在研究的药物时，都要进行50种药物遗传变异的基因测试。清单上的一些治疗方法通常是处方药，包括他汀类药物和降压药。

每种药物的剂量建议是基于对每种变体患者的不同代谢速率或药代动力学的研究。这使得医生可以调整剂量，以确保患者体内的药物含量合适。

例如，CYP2D6(一种肝脏酶，参与了四分之一上市药物的代谢)的变体可以分为四类。一些患者需要大幅减少剂量，而快速代谢者则需要比正常剂量更高的剂量。

尽管一些患者接受的剂量较低，但他们不应该担心治疗不足，同样来自莱顿大学的杰西·斯温(Jesse Swen)博士说，他领导了这项试验:

“我们从药代动力学数据中知道，如果你将剂量降低50%(在CYP2D6代谢变型较差的人身上)，那么与接受100%剂量的正常代谢者相比，你的药物水平仍然相同。所以，我一点也不担心我们会对病人治疗不足。”

在某些情况下，医生会建议处方者改用代谢方式不同的药物。

“一些建议还包括呼吁更密切地跟踪患者或做额外的测试，因为有时很难预测准确的剂量，但你肯定需要更多地意识到治疗失败，”斯温博士说。

该试验对所有患者进行了至少3个月的随访，以寻找不良反应。目前，研究人员正在分析这些数据，并希望在明年春天公布他们的发现。

古切拉教授希望，如果结果是积极的，这将为在处方上列出的任何药物之前，对这50种变异的人群进行预先测试铺平道路。

他说:“如果PREPARE研究表明严重药物不良反应的发生率降低了，我想不出任何不应该开始测试的理由。”

“有些商业实验室提供非处方检测，因此患者也意识到这对他们有益。所以我认为没有什么会成为实施的障碍。如果它表明它是划算的，那么不让它成为临床实践的一部分就很奇怪了。”

这个问题

认识到并不是所有的药物和治疗都适合每个人，这导致了个性化医疗的兴起——根据接受治疗的人，而不仅仅是他们患有的疾病来开治疗处方。

个性化医疗是欧盟的优先事项，也是欧盟的一个关键环节新的医药战略， 11月25日出版。

该战略背后的理念是确保患者更容易获得和获得药物，无论是自身还是作为个性化药物的一部分，其长期目标是确保“在正确的时间以正确的价格为正确的患者提供正确的治疗”。