研究人员在细胞水平上记录了慢性疼痛起源的性别差异
德克萨斯大学达拉斯高级疼痛研究中心(CAPS)的科学家进一步了解了慢性疼痛在男性和女性中的不同功能，包括确定疼痛在细胞水平上开始的不同方式。
行为与脑科学学院(BBS)神经科学系的研究人员与瑞典卡罗林斯卡学院的同事合作，于8月5日和9月16日在该杂志上发表了两项研究疼痛．他们的工作建立在早期的研究关于性别二态——两性之间的差异。
“就在2014年，实验室还只使用男性来分析发生了什么，这导致了临床和临床前试验的失败，”神经科学助理教授、两篇论文的共同高级作者迈克尔·伯顿(Michael Burton)博士说。“很明显，这个等式中缺少了一些东西。
“这有助于我们理解为什么治疗并不对所有人都有效。在寻找阿片类药物的替代品时，如果某种药物只对四分之一的人有效，那就不够好。”
Ted Price博士BS'97, Eugene McDermott神经科学教授和CAPS的创始董事，说伯顿领导的两项动物研究在进一步理解慢性性别差异的起源方面取得了重大进展疼痛机制。
“以前我们知道存在机制差异，但根本不清楚它们是如何在细胞水平上产生的，”Price说，他也是这两篇论文的作者。“我们发现的差异表明，我们需要开发针对男性和女性根本不同的细胞群的治疗方法，以制造最有效的慢性疼痛药物。”
这两项研究都集中在一种被称为高迁移率基盒-1 (HMGB1)的蛋白质的行为上，HMGB1是一组被称为损伤相关分子模式(DAMP)的分子之一，由压力释放细胞并作为引发炎症反应的危险信号。
伯顿说:“将这两个实验联系在一起的是这种特殊的分子危险信号，它涉及外周和中枢神经系统损伤。”“如果你做了手术，或受伤，或神经病变或癌症，你体内的细胞会产生相当多的这种damp -但我们已经了解到HMGB1在男性和女性中介导疼痛的方式不同。”
HMGB1的疼痛信号通路通过一种称为TLR4的toll样受体(TLR)。这种蛋白质，当被激活时，会触发炎症反应从而激活免疫系统。正如伯顿所言，关键在于两性之间的差异。
“如果你不具体观察危险信号在哪里发挥作用，你可以简单地得出结论，HMGB1会在男性和女性身上产生疼痛，”他说。“然而，如果你操纵受体的位置，将其转移到不同类型的细胞中，你会注意到，对一种细胞，只有男性有反应;而对于另一种细胞，只有女性有反应。”
伯顿解释说，HMGB1的产生是在特定的细胞接收到疼痛信号时产生的，这些细胞要么是疼痛感知细胞，要么是疼痛传导细胞，要么是几种免疫细胞中的一种。研究人员发现，HMGB1产生的位置极大地影响了反应的持续时间。
他说:“疼痛通常是急性和短期的，我们通过在体外制造HMGB1，然后将其放在小鼠模型的特定位置来证明这一点，以观察它是否会引起疼痛，何时会引起疼痛，持续多长时间。”伯顿说:“当我们把它注射到脚踝时，有一个短暂的疼痛反应，很快就消失了。”“当我们把它注射到脊髓在美国，这种反应持续了五天。”
这些观察结果强调，不仅体内不同的细胞对药物产生不同的反应，而且相同的细胞在一个地方和另一个地方的反应也不同。
伯顿说:“这是我们预期在性别中发现的对这些细胞功能的不同反应的基础。”“所以这是性别二态和细胞分化的问题，这就是为什么很难找到对你身体的所有部位都有效的治疗方法，而不管你的性别。”
在他们对慢性疼痛的脊椎调节的研究中，研究人员发现了男性和女性免疫细胞反应之间的额外下游差异。HMGB1在雄性和雌性小鼠的细胞中引发了大致相同的免疫激活，但在雄性小鼠中，细胞因子的表达——一种特定的炎症测量方法——明显更高。对抗炎症和疼痛反应的蛋白质上调也是男性细胞所特有的。
伯顿说:“这些论文涵盖了折磨人们的两种不同类型的疼痛，根据信号的来源以及信号如何与特定细胞相互作用而引起疼痛来区分。”“这两项研究之间有趣的联系是，它们证明了使人对疼痛敏感的蛋白质的最早产生时间的差异。机制是一样的;炎症在疼痛因素中的发病是相同的，但在身体的位置以及长期影响上存在差异。”
了解慢性疼痛的性别差异至关重要，因为根据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的数据，大约五分之一的美国成年人患有慢性疼痛。
“慢性疼痛不会消失，那么我们能做些什么呢?”伯顿说。“这个等式现在看起来清晰多了。性别差异是这个谜题的全部吗?我们不知道。但它肯定是一个重要的部分。”
进一步探索
Resti Rudjito等人。外周高迁移率组框1和TLR4在关节炎引起的疼痛中的性别和细胞依赖性贡献疼痛(2020)。DOI: 10.1097 / j.pain.0000000000002034
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