科学家绘制出抗冠状病毒有效抗体的结构

西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的科学家们已经证明，来自COVID-19幸存者的一种强抗体会干扰冠状病毒独特尖刺表面的一个关键特征，并在此过程中诱导这些尖刺的关键片段断裂。

这种抗体——一种微小的y型蛋白质，是人体对抗包括病毒在内的病原体的主要武器之一——是由弗雷德·哈奇(Fred Hutch)团队从大流行早期从华盛顿州一位患者的血液样本中分离出来的。

该小组由博士领导。Leo Stamatatos, Andrew McGuire和Marie Pancera之前报道过，在几十个不同的抗体这种被称为cv30的药物是由患者自然产生的，比任何竞争对手都强530倍。

利用来自高能物理学的工具，哈奇结构生物学家潘切拉和她的博士后研究员尼古拉斯·赫尔伯特博士现在已经绘制了CV30的分子结构。他们和他们的同事今天在杂志上在线发表了他们的研究结果自然通讯。

他们的研究成果是一组计算机生成的3d图像，在未经训练的人看来，这些图像就像一大堆杂乱的面条。但对科学家来说，它们展示了蛋白质的精确形状，这些蛋白质包括抗体的关键表面结构、冠状病毒的刺突和刺突的结合位点人类细胞．这些模型描述了这些结构如何像3d拼图一样组合在一起。

“我们的研究表明，这种抗体通过两种机制来中和病毒。一种是它与病毒在人类细胞上的目标位点重叠，另一种是它诱导部分刺突脱落或与其余部分分离。”

在抗体复杂结构的表面上，它的每个y型软臂顶端都有一个斑点。这个无穷小的分子补丁可以整齐地伸展到冠状病毒峰值上的一个点上，这个点就像一个抓钩一样抓住人类细胞上的一个停靠点。

这些钩子的目标是ACE2受体，这是一种在人类肺组织和血管细胞表面发现的蛋白质。但如果CV30抗体覆盖了这些钩子，冠状病毒就不能轻易与ACE2受体对接。它感染细胞的能力被削弱了。

这种非常有效的抗体不仅堵塞了冠状病毒峰值的业务端，而且显然会导致该峰值的一部分，即S1，被剪切掉。Hutch研究员McGuire和他的实验室团队进行了一项实验，表明在这种抗体存在的情况下，随着时间的推移，抗体结合减少，这表明S1部分从刺突表面脱落。

S1蛋白在帮助冠状病毒进入细胞方面起着至关重要的作用。研究表明，当尖峰与ACE2受体初次接触后，S1蛋白像门一样摆动，帮助病毒与捕获的细胞表面融合并溜进去。一旦进入细胞，病毒就会劫持其基因和蛋白质制造机制的组成部分，制造自己的多个副本，最终释放出来感染其他靶细胞。

抗体的体积之小令人难以理解。这些蛋白质是如此之小，以至于它们看起来像蚊子一样聚集在病毒周围，而病毒的结构只有用最强大的显微镜才能看到。潘切拉的团队专注于抗体蛋白质尖端的微小分子特征是以纳米为单位测量的——十亿分之一米。

然而，配备了正确工具的结构生物学家现在可以建立这些蛋白质的精确3d图像，推断这些结构的部分如何像拼图一样匹配，甚至将它们的相互作用动画化。

建立这些纳米级蛋白质模型的关键是使用x射线晶体学。结构生物学家通过用超强的x射线照射这些分子的冷冻结晶样本来确定蛋白质的形状。最强大的x射线来自一种被称为x射线仪的巨大仪器同步加速器光源．同步加速器诞生于20世纪30年代的原子粉碎实验，它是一圈强大的磁铁，用于将围绕圆形轨道的电子流加速到接近光速。同步加速器非常昂贵，只有政府才能建造和操作它们。世界上只有40个。

潘塞拉的工作使用了先进的光子源，这是芝加哥附近阿贡国家实验室的同步加速器，由芝加哥大学和美国能源部运营。阿贡火山环直径1200英尺，占地80英亩。

当电子在同步加速器环周围旋转时，它们会释放出极其强大的x射线——比太阳亮得多，但以比针尖还小的光束的闪光形式传递出去。

来自世界各地的结构生物学家依靠这些明亮的x射线光束来照亮冻结的蛋白质晶体。当这些明亮的光束穿过分子时，它们弯曲的方式揭示了它们的结构。它需要强大的计算机将这些同步加速器实验的数据转换成蛋白质的图像，最终由结构生物学家完成。

弗雷德·哈奇团队对CV30的研究建立在其他结构生物学家的基础上，这些生物学家正在研究一个不断增长的抗冠状病毒的强效中和抗体家族。大多数冠状病毒候选疫苗的目标是刺激和训练免疫系统产生类似的中和抗体，这些中和抗体可以将病毒识别为入侵者，并在COVID-19感染站稳之前阻止它们。

从康复的COVID-19患者血液中提取的中和抗体也可以注入受感染的患者体内，这是一种被称为恢复期血浆疗法的实验方法。捐献的血浆含有多种不同效力的抗体。尽管一度被认为很有前景，但最近的研究对其有效性提出了质疑。

然而，制药公司正在试验可以在实验室培养的强效中和抗体的组合。这些“单克隆抗体鸡尾酒”可以在工业规模上生产，通过输注给感染患者或作为预防药物来预防感染。特朗普总统在感染新冠肺炎后，接受了生物技术公司Regeneron正在进行临床试验的实验性单克隆抗体药物，他将自己的快速康复归功于他接受的先进治疗。

弗雷德·哈奇研究小组希望蛋白质他们发现，CV30可能被证明在预防或治疗COVID-19方面有用。为了找到答案，这种抗体，以及他们的团队正在研究的其他候选蛋白质，需要在临床前进行测试，然后进行人体试验。

潘切拉说:“现在说它们有多好还为时过早。”