基因检测可以预测药物导致肝损伤的风险

科学家们正在研究确定小批类肝器官存活能力的方法，他们发现了一种可能具有更广泛意义的测试方法。

他们的研究发表于2020年9月7日自然医学，报告确定了一个“多基因风险评分“这表明当一种药物被批准时药物治疗或实验性的，会造成药物性肝损伤(DILI)的风险。

这项研究是由来自辛辛那提儿童医院、东京医科和牙科大学、日本武田制药公司以及日本、欧洲和美国的其他几个研究中心的科学家组成的联盟进行的。这些发现向解决一个多年来一直困扰着药物开发者的问题迈出了一大步。

辛辛那提儿童医院胃肠病学、肝脏病学和营养部主任Jorge Bezerra医学博士说:“到目前为止，我们还没有可靠的方法来预先确定一种通常对大多数人有效的药物是否会导致少数人的肝损伤。”

“这导致一些有希望的药物在临床试验中失败，在极少数情况下，还可能导致批准的药物造成严重伤害。”如果我们能预测哪些人面临的风险最大，我们就能更有信心地开更多的药，”Bezerra说，他没有参与这项研究。

现在，可靠的测试可能就在眼前。

“我们的基因分将作为消费者诊断类应用程序，如23andMe和其他应用程序，直接惠及人们。通讯作者Takanori Takebe医学博士说，他是辛辛那提儿童医院的一名类器官专家，一直在研究培养肝“芽”的方法，以便在研究中大规模使用。

该团队通过重新分析数百个风险评分全基因组关联研究(GWAS)发现了一长串基因变异，这些变异可能表明肝脏对各种化合物的不良反应。通过综合数据并应用几种数学加权方法，该团队发现了一个似乎有效的公式。

• 风险评分考虑了2万多种基因变异。
• 研究小组通过细胞培养、类器官组织和病人基因组数据的研究，证实了该评分的预测能力。
• 该评分在涉及十多种药物的试验中有效:环孢素、波生坦、曲格列酮、双氯芬酸、氟他胺、酮康唑、卡马西平、阿莫西林克拉维酸、甲沙林。他克林，扑热息痛和托卡彭。
• 这项测试适用于不同类型的药物，因为它的得分侧重于肝脏代谢药物的一系列常见机制，包括氧化应激通路肝细胞内质网(ER)应力——当蛋白质不能正常折叠时发生的细胞功能破坏。

风险评分有什么帮助吗?

对临床医生来说，这将使他们能够在开药前进行快速基因测试，以确定有较高肝损伤风险的患者。这一结果可能会促使医生改变剂量，安排更频繁的后续检查以发现肝脏损伤的早期迹象，或者完全更换药物。

对于药物研究，该测试可以帮助从临床试验中排除肝损伤风险高的人，以便更准确地评估药物的益处。

多年来，肝脏毒性导致了许多药物失效。武部武部表示，2014年，一种潜在的糖尿病治疗药物fasigliam在第三期临床试验中被撤回，患者和制药公司都感到失望。一些参与者(大约是1万分之一)的酶水平升高，暗示了潜在的可能性肝损伤。

虽然这样的风险可能看起来很低，但当时还没有办法预测哪些人会患上DILI，这使得这种药物具有不可接受的危险。但新的多基因风险评分将使生产具有关键风险变异的肝类器官成为可能，以确定a药物在人们服用之前是有害的。

接下来是什么?

武部和同事对此进行了论证如何大规模生产肝芽在2017年发表于细胞的报道。自那以后，该团队对流程进行了改进，并于2019年报告了成功细胞代谢在工程肝模拟疾病的类器官。

然而，需要更多涉及更多样化人群的研究来证实最初的发现，并扩大DILI筛查测试的潜在广泛使用，Takebe说。

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