增加癌症治疗的有效性:抗pd - l1免疫治疗

对大多数人来说，没有比癌症更可怕的诊断了。从20世纪40年代和19世纪晚期开始，化疗和放疗等治疗方法分别被使用，而免疫疗法是最近才出现的一种可行和成功的癌症治疗方法。的确，逃避宿主免疫系统是肿瘤发生的一个基本特征。弄清楚细胞是如何做到这一点的，并破坏它，让病人自己的免疫系统来消灭癌细胞，这是免疫治疗的基础。

在2020年8月发表的一项研究中自然细胞生物学来自东京医科和牙科大学(TMDU)和哈佛医学院(HMS)的研究人员已经确定了PD-L1免疫检查点的调节机制蛋白质表明了抗pd - l1免疫治疗的疗效。

“我们已经知道，针对免疫检查点抑制剂的免疫疗法在治疗某些癌症类型上有些成功，”合著者Naoe Taira Nihira说。“然而，只有一小部分患者取得了持久的效果。”

PD-L1表达受到严格控制，肿瘤中PD-L1表达增加的患者可能对PD-L1阻断反应良好;然而，PD-L1表达增加导致PD-L1封锁敏感性增加的原因尚不清楚。研究小组检测了一种叫做乙酰化的特定类型的PD-L1修饰，并发现去除这种修饰可以使PD-L1进入细胞核并与DNA相互作用以调节免疫反应。

利用各种先进的分子、生化和生物信息学方法，研究人员检测了PD-L1的乙酰化、定位、功能和相互作用。他们发现,等离子体膜PD-L1通过与转运途径成分相互作用定位到细胞核。具体来说，通过在PD-L1中引入一系列突变并表达不同的乙酰转移酶，他们确定PD-L1被p300在细胞质中称为Lys263的特定残基上乙酰化。使用类似的方法，通过短干扰rna的蛋白质消耗，他们还发现组蛋白去乙酰化酶(HDAC)特异性地与PD-L1相互作用并去乙酰化。

蛋白质修饰，包括乙酰化，可以影响蛋白质的稳定性，二聚或定位。然而，当研究小组减少细胞中HDAC2蛋白的数量，从而提高乙酰化水平时，蛋白质稳定性或二聚性没有明显的变化。合著者Akira Nakanishi解释说:“这些结果意味着PD-L1在这个残基上的乙酰化和去乙酰化在其核易位中起着关键作用。”

在细胞核中，PD-L1调控促炎及免疫应答相关基因的表达，提示PD-L1可调控肿瘤局部免疫环境，控制其对免疫检查点阻断治疗的敏感性。

鉴于全球范围内癌症带来的健康和经济负担，人们不断寻求更有效的新治疗方法。该团队的研究结果表明，靶向PD-L1易位可用于提高PD-1/PD-L1阻断免疫治疗方法的疗效。

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