研究揭示了流行的抗抑郁药起作用的分子事件
一些非常有效的药物碰巧也是非常神秘的。选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)就是这样一种抗抑郁药物:它们是治疗重度抑郁症最常见的药物，已有40多年的历史，但科学家们仍然不知道它们的确切工作原理。
也不知道为什么每三个患者中只有两个对SSRI治疗有反应，或者为什么通常需要几周的时间药物才会起作用——当你在处理可导致睡眠障碍、食欲不振甚至自杀的致残性情绪障碍时，这是一个显著的缺点。
洛克菲勒科学家团队的新研究有助于阐明SSRIs是如何对抗抑郁症的。他们的研究发表在《分子精神病学》有一天，它可以预测谁对SSRIs有反应，谁没有反应，并缩短药物起作用的时间。
脑筋急转弯
重度抑郁症——也被称为临床抑郁症——植根于生物学和生物化学。患有这种疾病的人的大脑显示出某些神经递质的低水平，这种化学信使允许神经元相互交流。研究发现抑郁症与脑容量变化和神经回路受损有关。
科学家们早就知道，SSRIs能迅速增加神经递质血清素的可用量，导致的变化远远超出了脑化学:研究表明，这种药物通过增强大脑固有的自我修复和重塑能力(一种被称为可塑性的特性)，帮助逆转与抑郁症相关的神经损伤。然而,分子细节SSRIs是如何发挥其魔力的仍然是一个谜。
已故的保罗·格林加德分子与细胞神经科学实验室的研究人员开始追踪由处方最广泛、最有效的SSRIs之一氟西汀(又称百忧解)引发的分子事件链。他们特别想知道是否能将药物的效果与基因表达的特定变化联系起来。
在高级研究助理Revathy Chottekalapanda的领导下，该团队用氟西汀治疗小鼠28天，然后测量动物的生化和行为反应药物。Chottekalapanda说，他们在一种容易焦虑的老鼠品系中进行了这些实验，这提供了几个优点，包括“焦虑的改善，除了类似抑郁的行为，是抗抑郁药物反应的一个很好的衡量标准。”
通过结合行为测试和实时RNA分析，研究人员能够监测动物对药物反应时行为和基因表达的变化。在治疗的第9天，事情开始变得有趣起来:一种名为c-Fos的基因的活性开始显著增加，到第14天，老鼠开始表现出明显的行为变化——例如，它们移动得更多了，甚至在转移到一个新环境后也对食物产生了兴趣。Chottekalapanda说，这个时间点非常值得注意，因为它与人类患者治疗中公认的里程碑一致。
“例如，自杀率在9天的治疗后下降，人们往往在两到三周后感觉更好，”她说。
事实证明，c-Fos有助于创造一种所谓的转录因子AP-1，它通过与特定基因的DNA结合来激活特定基因。因此，这些分子的突然出现提出了几个新的问题:AP-1激活了哪些基因?首先是什么触发了AP-1的产生?这一系列的事件是如何最终击退抑郁症的呢?
多米诺骨牌效应
Chottekalapanda和她的同事们开始分析老鼠的大脑皮层，这是一个之前被证明对抗抑郁反应至关重要的大脑区域，寻找AP-1可能结合的基因和dna结合蛋白的变化。他们特别关注9天的标记，发现老鼠的基因发生了变化，而人类基因的变化与抑郁和抗抑郁药物反应有关。
让猫倒着走，研究小组能够识别出被称为生长因子的特定分子，刺激AP-1本身的制造，以及它们作用的途径。综合起来，这些结果描绘了氟西汀和其他SSRIs的工作原理的详细图景。
首先，这些药物增加了大脑中血清素的含量。这会引发分子连锁反应，最终使脑细胞增加AP-1的产量——这种效果在治疗的第9天才开始显现。然后，AP-1启动几个促进神经可塑性和重塑的基因，使大脑逆转与抑郁相关的神经损伤。两到三周后，这些变化的再生效果就可以看到并感觉到了。
Chottekalapanda说:“这是第一次，我们能够在犯罪现场以一种时间和序列特定的方式把许多分子角色组合在一起。”
为了证实他们SSRI反应的分子模型，Chottekalapanda和她的团队给接受氟西汀治疗的小鼠服用了一种额外的物质，旨在阻断AP-1产生的必要途径之一。
结果是惊人的:当研究人员阻止小鼠产生AP-1时，其影响药物严重挫伤了。此外,基因表达分析表明，阻断AP-1的形成部分逆转了一些负责抗抑郁反应的基因的激活。
一个词:可塑性
该团队的发现可能会产生深远的影响。例如，AP-1靶向的基因可以作为生物标记物来预测给定的患者是否对SSRI治疗有反应。与氟西汀反应有关的分子特征可能被药物靶向，以提高抗抑郁治疗的疗效，甚至可能减少SSRIs起作用的时间。
为此，Chottekalapanda已经在进行实验，以澄清AP-1生产推迟9天的确切原因。她还想知道，在对SSRIs无反应的人群中，这些分子参与者是否发生了突变或不活跃，并精确地发现基因AP-1对氟西汀反应的调节会促进神经元的可塑性。
最后一块拼图可能被证明特别重要。抑郁症并不是唯一一种可以通过利用大脑固有的治愈能力来治愈的疾病:Chottekalapanda怀疑，由氟西汀等抗抑郁药物激活的促进可塑性的通路，可能被用于治疗其他神经系统和神经退行性疾病，如阿尔茨海默症和帕金森病。
“如果我们能弄清楚它们的作用，我们就有可能开发出治疗方法来逆转有关的损害，不仅与抑郁症但也适用于其他神经疾病。”
进一步探索
