蛋白质结构的洞见为改善心脏病的治疗指明了道路
包括ASU分子科学学院(SMS)助理教授和生物设计研究所应用结构发现中心的刘伟(Wei Liu)在内的一个团队今天在《科学》杂志上发表了一篇论文分子细胞这为改善心脏病的治疗方法提供了有希望的细节。
心脏病是全球头号杀手，根据美国疾病控制中心(CDC)的数据，在美国，每37秒就有一人死于心脏病。
考虑到这一点，该团队决定进行结构和功能研究使用低温电子显微镜(EM)捕捉到从未见过的涉及β1-肾上腺素能受体(β1-AR)与Gs蛋白复合物的详细构象变化。β1-肾上腺素能受体是G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员。GPCRs是人类基因组中最大的一类膜蛋白。
β1-ARs主要表达于成人心脏，是心脏功能的主要调节因子。激活的受体触发gs蛋白偶联和增加心脏3'，5'-环磷酸腺苷(或简称cAMP)水平。这些分子事件在生理上表现为增加心率，传导增加，房室结内顽固性降低，收缩力增加，心排血量增加。
β1-ARs的下调被认为是大多数心衰病例的原因，心衰是世界范围内发病的主要原因之一。β -受体阻滞剂是β1-ARs的抑制剂，用于治疗高血压以及心力衰竭，以控制心律异常，防止心肌梗死。
“在这篇分子细胞论文中，我们使用了冷冻电子显微镜和信号研究来调查分子机制通过β1-AR催化鸟嘌呤-核苷酸交换作为Gs激活的结果。”刘伟说。
“我们已经捕捉到异丙肾上腺素结合β1-AR激活Gs过程中从未见过的构象变化的细节。激活的β1-AR，作为Gs的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，使gdp结合囊变形，并诱导c端α5螺旋的倾斜，以及Gs旋转开放的α-螺旋结构域远离ras样结构域，”SMS和应用结构发现生物设计中心的助理研究科学家、本文的四名共同第一作者之一Lan Zhu解释说。
其他第一作者包括康奈尔大学的苏敏飞、洛克菲勒大学的张一晓和纪念斯隆凯特琳癌症中心的Navid Paknejad。
Liu解释说:“这种肾上腺素能受体复合物与效应g蛋白的结构揭示了参与受体激活的蛋白质-蛋白质相互作用域的分子细节。”“这些信息为针对心脏病设计新的精确治疗方法提供了可能，心脏病是发达国家死亡的主要原因之一。”
在过去的几年里，单粒子低温电子显微镜特别是(低温电镜)引发了结构生物学的革命，并已成为一门新的主导学科。Cryo-EM使研究人员能够观察几年前还无法接触到的生物结构，现在可以非常详细地暴露前所未有的复杂性结构。
事实上，正是分子科学学院的专家和亚利桑那州立大学文理学院的约翰·m·考利高分辨率电子显微镜中心的专家利用了这项技术，使目前的研究成为可能。
分子科学学院临时院长伊恩·古尔德(Ian Gould)说:“刘伟的工作以杰出的学术成就和不懈的努力为代表，他致力于取得有利于科学和社会的重大进展。”
总之，这些新结果为β1-AR激活Gs的机制提供了结构上的见解，并为改进治疗方法提供了极有希望的细节心脏疾病．
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