使SARS-CoV-2变温和的突变

与地球上的任何其他有机体一样，SARS-COV-2病毒容易出现来自突变的自然遗传多样性。由于严重的急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-COV-2）袭击了世界，因此担心突变可能导致2019年冠状病毒疾病（Covid-19）更具传染性或更致命的致命菌株。值得庆幸的是，反向也可能是真的。

在新加坡免疫学网络（标志）和新加坡院校的合作者的同事中，我调查了SARS-COV-2的遗传变异，导致疾病的严重严重，具有柔和的免疫应答，较高的感染和更好临床结果。我会讨论我们发表的调查结果柳叶瓶。

SARS-COV-2的遗传变异

SARS-COV-2基因组中鉴定出许多变体。因为这种遗传变异可以转化为以不同方式影响病毒的不同特征，所以有兴趣识别变体及其效果。例如，免疫靶标或诊断测试靶向的病毒区域中的变体可能对我们对病毒的斗争产生一些严重影响。遗传变异也可能影响病毒的传播和毒性，引发更危险的菌株的恐惧。

我们将我们的研究重点研究了通过在今年1月至2月之间发生的新加坡的SARS-COV-2基因组的常规测序检测到的特定变体。该测序是在Duke-Nus医学院完成的，也在国家公共卫生实验室（NPHL），是新加坡卫生部的国家传染病中心。

这种变异是缺失382个核苷酸，这就是我们将其称为Δ382变体的原因。删除位于基因组的区域，称为开放阅读框8（ORF8）区域，是突变的已知热点和遗传变异在冠状病毒。在这种情况下，缺失导致去除ORF8转录调节序列，这意味着没有产生ORF8蛋白。

在2002-03年SARS流行期间，ORF8中29个核苷酸的缺失导致病毒的一个变种不能像野生型病毒那样有效地复制。这一观察结果引发了一些猜测，即它也可能导致一种较轻的疾病，尽管当时没有对此进行研究。

我们决定进一步研究Δ382变体。我的同事于NPHL和Duke-Nus首先筛选了七名新加坡公立医院的131名患者，具有PCR证实的SARS-COV-2感染，发现该变体在约30％的患者中存在。在那些131名患者中，29％（22％）仅携带δ382变体病毒，而10（8％）伴有野生型和δ382变体病毒的混合物。在其他国家也观察到类似于ORF8的不同长度缺失的类似变体，例如孟加拉国，澳大利亚和西班牙。

删除操作

鉴于我们所知道的ORF8地区和SARS-COV中的类似删除，我们想确定Δ382变异是否影响随后的SARS-COV-2感染的严重程度。因此，我们团队的医生看着患者的临床特征，使用患者的补充氧气作为感染严重程度的衡量标准，以使患者与感染野生型SARS-COV-2感染的人感染患者病毒。

有趣的是，带有∆382变异的患者不太可能需要补充氧气。尽管所有患者组发生肺炎的比率相似，但仅∆382-variant组中没有患者需要补充氧气。他们也不太可能出现缺氧，这是严重COVID-19病例中出现的危险缺氧状态。

不仅如此，但感染Δ382变体的患者也具有较低浓度的促炎细胞因子和趋化因子，与严重的Covid-19强烈相关。值得注意的是，它们显示出与肺损伤和再生相关的浓度较低的生长因子，这表明感染不足以损害肺部。

Δ382变体的患者还具有更好的免疫应答：进一步的免疫学分析显示，在感染的早期阶段，它们具有更有效的血小板调节和T细胞应答，在SARS-COV-2感染中通常受到严重受损的东西。相反，变异患者显示出一种叫做IFN-γ的细胞因子的更强的生产，这可能是观察到的快速有效免疫应答的原因。

即使我们重新分类患者群体和共用病症的存在，这些观察结果即使在重新分类患者群体后也是如此。因此，我们怀疑这种变体以某种方式触发了降低的促炎反应和较低，减少损害的细胞因子风暴，导致Covid-19疾病的更温和的形式。

我们的观察和发现支持这一建议，即SARS-CoV-2的∆382变异与较轻的感染和较好的临床结果相关。然而，我们还不知道为什么会这样。与SARS-CoV病毒中29个核苷酸缺失不同，试验表明Δ382变异不会影响SARS-CoV-2病毒的复制，这可以从在有和没有∆382变异的患者中观察到的类似病毒载量得到证明。

它可以是ORF8蛋白质，尽管该蛋白质在SARS-COV-2中的确切功能仍然尚不清楚。但是，有证据表明它发挥着重要作用。一项研究表明它可能有帮助病毒逃避免疫检测，而另一种表明ORF8通常是SARS-COV-2感染期间人类抗体的早期靶标。考虑到所有这一切，我们推测Δ382变体可能对在新宿主中建立感染的效果效果较低，因为orf8赋予的免疫逃避功能丢失。因此，潜在的治疗策略可以考虑抑制orf8。

希望未来

那么这意味着什么呢?推测对这些基因变异的深入了解如何有助于未来的治疗或疫苗利用它们是很有趣的。如果ORF8中的缺失真的转化为较温和的感染，就像它们在∆382变异中所做的那样，它可能会对疫苗的开发产生影响，例如。因为它会产生一种不那么严重的感染和有效免疫反应，这种天然变体可以作为减毒的活疫苗。

未来，我和我的团队将致力于破译驱动不同免疫反应的变异的分子机制。现在，我想要感谢我在国家传染病中心、卫生部、杜克-新加坡国立大学医学院、A*STAR传染病横向技术中心(ID HTC)和生物信息学研究所(BII)的合作者，他们为这篇论文所做的工作。从临床样本收集到实验和数据分析。

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