rna靶向化合物提高心脏修复因子
心脏病发作会给心脏留下永久性的疤痕和僵硬，导致长期残疾，并可能发展为心力衰竭。科学家们研究了各种方法来修复或再生这种受损的心脏组织，但收效甚微。
斯克里普斯研究化学家马修·迪斯尼博士的一项新研究表明，通过针对一个基本的生物分子，它会在失败中激增心肌肉，也许有一天可以用药物治愈受损的心脏组织。
周一发表在该杂志上的一项研究中化学性质，迪士尼合作描述了在细胞模型中首次发现能够重新启动血管内皮生长因子a (vascular endothelial growth factor a，简称VEGF-A)因子细胞生产的化合物。多年来的研究表明，VEGF-A作为干细胞的信号，使它们在受损的心脏组织中重建血管和肌肉，并改善血液流动。
以基因和蛋白质生产之间的“中间人”rna为目标，在逻辑上讲得通，但用药物来做这件事曾被认为是不可行的。长期以来，rna由于其简单的四碱基组成和动态形状被认为是较差的小分子药物靶点。多年来，迪士尼和同事们开发了一系列计算和化学工具，旨在克服这些障碍。
“在一个心脏病这种损伤会导致可以促进新的健康血管生长的蛋白质沉默，”迪士尼解释说。“我们分析了蛋白质如何沉默的整个途径，然后我们利用这些信息来确定如何重新激活它的表达。”
主要作者Hafeez Haniff是一名研究生佛罗里达斯克里普斯研究所的研究人员与阿斯利康的科学家合作，分析了VEGF-A产生的基因组学，以评估最佳的RNA药物靶点。研究小组选择了一种名为pre-miR-377的microRNA前体，发现它在衰竭的心肌中起到了VEGF-A产生的调光开关的作用。
然后，他们使用迪士尼的计算和化学工具，结合阿斯利康系列的一系列化合物，寻找能够选择性结合pre-miR-377的关键保守结构特征的化学伙伴。
“通过将活性化合物与其他辅助分子结合，可以获得显著的靶向特异性，”Haniff解释说。
已经尝试过的促进VEGF-A产生的其他策略包括给VEGF-A本身，或传递编码蛋白质的信使RNA。
迪士尼说:“与潜在的特异性rna结合小分子先导药物相比，这些方法都使用了在病变组织中分布有限的大型化合物。”
到目前为止，这种化合物已经在细胞中进行了测试，而不是在整个动物模型中心脏衰竭迪士尼指出。
迪士尼说:“我们提供了一种先导小分子化合物，重新编程细胞的软件，迫使它重新表达VEGF-A。”“将TGP-377转化为一种潜在的药物，将需要更多的时间和研究。”
迪士尼称他们的成功是一个“测试案例”，表明有可能可靠和可预测地为预定义的RNA靶标开发药用化合物，并在细胞模型中诱导蛋白质的产生。
阿斯利康公司的Malin Lemurell称这可能是重要的第一步。
阿斯利康(AstraZeneca)药物化学、研究和早期发展、心血管、肾脏和代谢、生物制药研发部门负责人Lemurell说:“设计能够与RNA相互作用并调节RNA的小分子的能力，可以开辟新的途径，针对以前被认为无法治疗的具有挑战性的疾病途径。”“这项研究使质量工具的生成成为可能化合物这将有助于进一步探讨这种行动模式。”
迪士尼说，由于对TGP-377进行了大规模筛选，该小组将已知rna结合小分子的数据集扩大了20倍，这对多种不治之症具有意义。
“几乎每种疾病都有潜在的RNA药物靶点。”迪斯尼说道。“我们现在有了一个更大的工具箱来寻找具有药用潜力的铅分子。”
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