钙通道信号的改变可能解释自闭症谱系障碍的机制

自闭症谱系障碍(ASD)是一种异质性障碍，在发育早期开始，以异常的社会交流为特征。越来越多的证据支持这种观点，即特定的突变会影响控制细胞通路阵列的调节蛋白。

自闭症的一个特殊案例被称为蒂莫西综合症(TS)点突变钙的8A外显子中通道Cav1.2。TS是一种多系统疾病，以心脏功能障碍为特征，可引起心律失常猝死。

有两个Timothy突变，G406R和G402S，发生在钙通道Cav1.2。这两个突变通过降低电压依赖性失活，改变通道的失活动力学，导致异常的钙超载，导致心脏问题，如QT间期延长和心律失常。令人惊讶的是，在携带该突变的五分之四患者中，只有G406R突变与自闭症相关，而G402S突变不表达自闭症表型。

该研究试图回答以下问题:Cav1.2通道的G406R单点突变是如何影响可能导致自闭症等多因素疾病的细胞过程的?已知Cav1.2和其他钙通道诱导基因的激活它负责神经发育障碍、认知障碍和精神障碍(包括精神分裂症、躁郁症和自闭症)等长期过程。

由耶路撒冷希伯来大学Alexander Silberman生命科学研究所的Daphne Atlas教授领导的研究人员发现，Cav1.2 Timothy通道突变体G406R和G402S都通过Ras/ERK/CREB细胞通路激活基因程序(转录活性)，类似于原生的(非突变的)钙通道Cav1.2。“我们惊讶和兴奋地发现，自闭症突变体G406R表现出一种构成性(自发的)转录激活，而G402S突变则没有。这种差异可能解释了一种机制，可以解释为什么G406R突变会导致自闭症，而G402S不会，”Atlas分享道。

众所周知，除了修饰通道失活外，Timothy通道的两种变体在激活动力学上也有所不同。G406R突变导致Cav1.2通道门控中特定的功能增益变化，表现出电压依赖性激活的“左移”，而G402S则没有。这种左移促进了通道活动，即使在静息电位下，这意味着通道是自发活动的，与G402S突变体相反。

研究发现G406R通道的自发活性的促进与一个组成性基因激活相关。这种不受控制的自发基因激活，由通道激活动力学的左电压漂移所施加，暗示了一种授予自闭症的机制。通过促进该通道的自发活动和随后的自发基因激活，诱发不受控制的长期失调，如自闭症，就好比一个滴水的水龙头。

通过筛选与长期异常相关的通道突变的文献，进一步支持了这些结果。所有在通道激活中显示左移的突变通道都与长期失调有关。这些发现表明，通道突变体在静止状态下(没有刺激)通过通道门控的负转移表现出促进的通道活动，很可能表现出自发和不受控制的基因激活，类似于Timothy突变体。

阿特拉斯解释说:“需要进一步的研究来确定，在Timothy G406R突变体中，该通道在静止状态下的不受控活动与基因程序的不受控激活有关，是否是其他突变通道给人类神经发育障碍带来高风险的潜在机制。”

基于Timothy突变体所显示的钙通道动力学和基因激活的改变，这些结果为预测疾病风险和神经发育障碍个体的遗传诊断提供了细胞机制的见解。

这项研究发表在《神经生物学进展》上。这是Evrim Servili博士论文的一部分，是与胡大学的同事合作完成的。迈克尔·特鲁斯，埃伦·谢尔曼和茱莉亚·萨曼。

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