2020年6月5日

造血干细胞的分子景观摇篮

组的研究员凯瑟琳·罗宾Hubrecht研究所主动脉的分子景观特征,支持一代第一个胚胎造血干细胞(hsc)。肝星状细胞是负责所有的持续补充血液细胞在生活。研究人员调查了哪些基因和监管途径是活跃在斑马鱼的主动脉,凤,老鼠和人类胚胎在HSC的形成。通过比较不同物种体内,他们发现主动脉微环境景观的复杂性和相互作用因素的微调控制HSC代在时间和空间。了解当地环境的监管功能,肝星状细胞是形成将为改进HSC生产体外和临床细胞治疗血液疾病有关。这项研究的结果发表在《科学》杂志上血。

造血干细胞诊所的必要性

短暂的造血细胞的不断生产,或血细胞一生中,依赖于少量的造血干细胞(hsc)出现在成年人的骨髓。有缺陷的肝星状细胞导致有与血液相关的疾病,癌症,在一定程度上通过造血干细胞移植治疗。几十年来,一直努力创造真正的肝星状细胞体外绕过供应有限的供体肝星状细胞的兼容临床使用。

尽管最近的进展,肝星状细胞在实验室的文化协议仍然最优模拟生理HSC周边微环境或利基。这样一个利基需要诱导肝星状细胞的形成和长期维持其干细胞特性(即。代的血细胞类型没有疲惫)。更好的知识管理因素和途径参与HSC形成体内因此要求提高离体培养协议和HSC工程(即。、HSC代基因修正)。

探索主动脉,造血干细胞的摇篮

干细胞的定义的位置在一个特定的微环境调节的命运,行为和分子的身份干细胞通过一个复杂的外在调控远未完全阐明。所有肝星状细胞来源于内皮细胞的一个专门的子集,形成血管,名叫hemogenic内皮细胞通过一个过程被称为endothelial-to-hematopoietic过渡(过去)。

过去发生在胚胎的主要动脉,包括主动脉,在早期胚胎发生。过去后,造血细胞组织的集群是暂时性的主动脉的血管壁,细胞逐渐获得他们的HSC属性。过去是一个守恒的过程发生在所有的脊椎动物在准确的位置在主动脉和定义的发展时间点。这个时空限制清晰地表明存在的环境中的特定分子线索指示主动脉hemogenic的主动脉内皮细胞,开车过去,因此HSC的形成。主动脉利基如何调节体内这些基本过程还知之甚少。

主动脉的分子景观利基

探讨主动脉微环境的分子特征和关键部件HSC出现空间限制,研究者执行全基因组RNA断层测序(tomo-seq)在斑马鱼,凤,老鼠和人类胚胎。使用这种技术,他们决定哪些基因是活跃在每个胚胎部分沿着前部,后部和背腹轴的胚胎。

他们使用产生的转录映射到具体探索和监管途径的基因活跃在主动脉微环境。通过比较数据之间的物种和做功能分析,他们发现主动脉微环境景观的复杂性。他们发现,各种因素的微调控制肝星状细胞的生成。虽然一些这些因素被特定的某些物种,其他所有物种是很常见的。前后(从头到尾)和dorsal-ventral(回到前面)转录地图生成在这项研究中还提供了一个强大的科学界和前所未有的资源。

研究人员确实提供了可能性通过一个执行广泛的分析互动网站(multi-species.embryos.tomoseq.genomes.nl),(我)等与精密任何感兴趣的基因的表达模式在任何结构或微环境沿体轴的四个胚胎物种,(2)识别分子信号可能参与组织模式(如感应信号从神经管/体节,脊索/体节)或(3)确定新的基因,遵循一个表达式模式类似于一个已知的基因。

HSC代体内的新守恒的监管机构

HSC监管通过外在的信号是一个复杂的过程,通过直接接触和信息或远程分布发生分泌分子,直接或通过诱导二次信号。结合tomo-seq主动脉微环境和以前公布的数据RNA-seq HSC集群数据细胞,研究人员发现ADM和RAMP2中的一个重要守恒的夫妇参与肝星状细胞体内的生产。他们还发现分泌蛋白SVEP1作为第一个集群外部监管机构的集群多孔性和细胞命运HSC的命运。